重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合阿立哌唑?qū)ε允装l(fā)精神分裂癥認(rèn)知功能的影響

畢雪飛 袁梅菊

精神分裂癥的主要癥狀常被描述為陽性及陰性癥狀、認(rèn)知功能障礙等，其發(fā)病機制目前多認(rèn)為與多巴胺受體障礙有關(guān)，但具體仍不清楚[1]?；颊呒词垢纳屏司癜Y狀，也會出現(xiàn)與較差的社會功能相關(guān)的認(rèn)知障礙，藥物治療和認(rèn)知修復(fù)是精神分裂癥認(rèn)知障礙的兩種重要治療方法，認(rèn)知功能的改善可能會誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性，使額葉大腦區(qū)域(例如前額葉皮層、前扣帶回皮層以及頂葉和枕葉區(qū)域)的激活增加[2]。而藥物改善認(rèn)知的同時，可能由于不良反應(yīng)帶來的一系列問題，也不能排除他們間接地對認(rèn)知功能造成損傷，這可能是精神分裂癥在女性患者治療中存在的特殊問題。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是近年來被廣泛應(yīng)用的無創(chuàng)性物理治療手段，國內(nèi)外對其開展了一系列的研究，形成了一定的專家共識[3]。精神分裂癥患者似乎具有異常的皮質(zhì)抑制，與精神分裂癥中的γ-氨基丁酸(GABA)和多巴胺研究出現(xiàn)的遞質(zhì)異常一致，雖然精神分裂癥患者對rTMS的皮質(zhì)反應(yīng)存在差異，但rTMS可以通過對GABA和多巴胺神經(jīng)傳遞的產(chǎn)生影響改善這種抑制，對患者癥狀的改善產(chǎn)生一定的積極作用[4]。Guse B等[5]研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS(10 Hz)對改善患者的陰性癥狀及認(rèn)知障礙有較好的作用，而認(rèn)知功能的改善主要是工作記憶受損的改善，可能與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)功能障礙部分恢復(fù)有關(guān)。本研究通過觀察rTMS聯(lián)合阿立哌唑?qū)κ装l(fā)女性精神分裂癥認(rèn)知功能的影響，為臨床治療首發(fā)女性精神分裂癥認(rèn)知功能提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2018年12月～2019年9月在洛陽市第五人民醫(yī)院住院的女性首發(fā)精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版(DSM-5)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)為首次發(fā)病且未服用過其他抗精神病藥物或者改善認(rèn)知功能的藥物；(3)年齡18～45歲；(4)患者發(fā)病時間≤2年；(5)初中及以上文化程度，受教育年限≥9年。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有腦部器質(zhì)性病變或其他嚴(yán)重影響精神狀況的軀體疾病史；伴有嚴(yán)重肝腎功能不全者；存在酒精或其他精神活性物質(zhì)濫用史者；2周內(nèi)曾服用過其他可能影響自主神經(jīng)功能藥物者。共80例患者，研究組和對照組各40例，最終研究組37例、對照組36例完成試驗，其中研究組脫落3例、對照組脫落4例均為自身原因或家庭因素脫落。招募健康志愿者30名作為正常組，與研究組及對照組一般情況匹配。研究對象均為漢族，研究組平均年齡(27.24± 5.60)歲，對照組(28.00±6.52)歲，正常組(27.00±6.29)歲；研究組平均受教育年限(11.89±2.12)年，對照組(12.11±2.31)年，正常組(11.53±2.01)年；研究組平均病程(9.84±5.37)個月，對照組(9.72±5.19)個月；研究組PANSS總分(86.11±6.85)分，對照組(84.94±6.41)分；研究組陽性癥狀為主22例，陰性癥狀為主15例，對照組陽性癥狀為主23例，陰性癥狀為主13例。研究組、對照組和正常組年齡、受教育年限比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，研究組和對照組病程、PANSS總分和陰性、陽性癥狀比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)洛陽市第五人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有受試者或者其監(jiān)護人均對本研究知情并簽署知情同意書。病例收集及量表評估者均為受過一致性培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 研究組在給予阿立哌唑口腔崩解片的基礎(chǔ)上加用rTMS治療，研究組陽性癥狀為主者給予1 Hz低頻rTMS治療，陰性癥狀為主者給予10 Hz高頻rTMS治療。rTMS治療采用“8”字形線圈, 臨床以陰性癥狀為主者[6]，則將磁刺激儀電極放置在左背外側(cè)前額葉，將線圈放置在頭皮，刺激強度為80%～110%運動閾值(Motor Threshold，MT)；頻率為10 Hz，每次80個序列，2秒/次，間隔10 s，共20 min。臨床以陽性癥狀為主者[6]，將電極放置在左側(cè)顳頂葉，頻率設(shè)置成 1 Hz，每次治療為80個序列，10秒/次，共刺激10次，間隔3 s，共20 min，每周進(jìn)行5次。對照組僅給予阿立哌唑口腔崩解片治療，兩組均治療6周。正常組不給予任何干預(yù)。

1.2.2 MATRICS共識認(rèn)知成套測驗(MCCB) 該套測驗從90多個測驗中最終選定10個分測驗, 包括持續(xù)操作測驗-相同配對版、連線測驗A、范疇流暢測驗(動物命名)、符號編碼、霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗、簡短視覺空間記憶、空間廣度分測驗、字母數(shù)字廣度測驗、 迷宮分測驗以及 Mayer-Salovey-Caruso情緒智商測試情緒管理部分(MSCEIT)[7]。本研究選取其中7項經(jīng)轉(zhuǎn)化后代表了7個認(rèn)知領(lǐng)域, 分別是注意/警覺性[持續(xù)操作測驗-相同配對版(Continuous Performance Test-Identical Pairs, CPT-IP)]、信息處理速度[連線測驗A(Trail Making Test，TMT)、符號編碼(Digitsymbol Coding，DSC)、范疇流暢測驗(Verbal Fluency，VF)]、詞語學(xué)習(xí)[霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗(Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R)]、工作記憶[空間廣度分測驗(Spatial Span Subtest，SSS)]、視覺學(xué)習(xí)[簡短視覺空間記憶(Brief Visuospatial Memory Test-Revised，BVMT-R)]、推理及問題解決[迷宮分測驗(Mazes，NAB)]和社會認(rèn)知(Mayer-Salovey-Caruso情緒智商測試，MSCEIT)，是經(jīng)國內(nèi)改編后適合我國國情并被美國食品藥品管理局等推薦用于評估精神分裂癥認(rèn)知功能的標(biāo)準(zhǔn)成套測驗。各分緯度均在原始分的基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)化為T分,MCCB各分量表評分越高代表認(rèn)知功能越好。在治療前及治療后第6周末，分別對研究組和對照組采用MCCB評估其認(rèn)知功能。

1.2.3 治療藥物及器械 阿立哌唑口腔崩解片(5 mg)，依據(jù)患者耐受性在1周內(nèi)加到治療劑量，阿立哌唑口腔崩解片試驗治療劑量為20～30 mg/d。若治療期間因耐藥性或不良反應(yīng)出現(xiàn)問題可視情況調(diào)整劑量或脫落處理。治療期間，禁止合并其他抗精神病藥物。若出現(xiàn)問題可根據(jù)情況合并短效苯二氮類藥物及佐匹克?。诲F體外系反應(yīng)可應(yīng)用苯海索片；短暫的行為沖動可肌內(nèi)注射小劑量氟哌啶醇；其他如心慌、便秘等可對癥處理。所有合并用藥物必須詳細(xì)記錄。rTMS治療儀為CCY-I 型經(jīng)顱磁刺激儀。

2 結(jié)果

三組治療前MCCB各項目評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，研究組和對照組MCCB信息處理速度、注意/警覺性、工作記憶、詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理及問題解決和社會認(rèn)知評分均低于正常組(P<0.05)。見表1。研究組治療后第6周末MCCB信息處理速度、注意/警覺性、工作記憶、詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理及問題解決和社會認(rèn)知評分均較治療前升高(P<0.05)。對照組治療后第6周末MCCB信息處理速度、注意/警覺性、詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理及問題解決和社會認(rèn)知評分均較治療前升高(P<0.05)。治療后第6周末研究組MCCB工作記憶評分高于對照組(P<0.05)。研究組與對照組MCCB注意/警覺性、工作記憶及詞語學(xué)習(xí)評分治療前后差值比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2 。

表1 治療前三組MCCB評分比較

表2 治療前后研究組與對照組MCCB評分比較

3 討論

在精神分裂癥的發(fā)病機制中，對女性來說比較重要的方面首先是神經(jīng)可塑性及腦部結(jié)構(gòu)的變化，這些對精神癥狀及認(rèn)知功能影響較大；其次代謝對女性的影響可能會與疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療密切相關(guān)。rTMS作為非侵入性物理治療方法，通過磁場作用于腦部可影響腦回路的調(diào)節(jié)及影響單胺氧化酶等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，可能與其作用的產(chǎn)生有關(guān)[8]。

rTMS被廣泛使用后，通過對其作用的研究，形成的專家共識認(rèn)為：當(dāng)精神分裂癥患者以陰性癥狀為主時，可通過高頻刺激(通常指10 Hz及以上)產(chǎn)生的激活作用改善癥狀，而以陽性癥狀為主時，可通過低頻刺激(通常指1 Hz及以下)產(chǎn)生的抑制作用改善癥狀[3]。低頻rTMS作用于腦部，可抑制腦皮質(zhì)興奮性，使腦代謝下降，血流量減少，Bais L等[9]研究中將低頻rTMS(1 Hz)作用于患者顳頂側(cè)及左下頜的連接處，明顯改善了試驗患者包括幻聽在內(nèi)的陽性癥狀。我國學(xué)者權(quán)文香等[10]研究的結(jié)果也支持作用于左背外側(cè)前額葉低頻rTMS在改善頑固性幻聽及其他陽性癥狀方面有獨特的優(yōu)勢。高頻rTMS作用于腦部，可提高大腦皮質(zhì)興奮性，使腦代謝加快，血流量增多，薈萃分析[11]顯示多個雙盲試驗支持作用于左前額葉的高頻rTMS可改善精神分裂癥患者的陰性癥狀。但并非所有的試驗都支持這樣的觀點，有研究認(rèn)為rTMS的治療可能只起到安慰劑的作用，而所有這些結(jié)果均是在有限病例的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，其最終的效果仍需進(jìn)一步驗證[12]。

rTMS對患者認(rèn)知功能治療的作用機制，首先rTMS影響單胺氧化酶等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[8]，可通過影響腦組織中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和突觸后密度-95的含量調(diào)節(jié)突觸超微結(jié)構(gòu)影響記憶、學(xué)習(xí)及言語等認(rèn)知功能[13]。其次rTMS可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能[8]， 改善下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸及下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)失常，使催乳素、雌二醇等激素分泌正常，從而對患者心理運動速度、言語流暢性、視覺空間和言語記憶等方面認(rèn)知功能的改善有作用[14～16]。另外可能與rTMS作用于大腦皮質(zhì)影響腦回路有關(guān)[8]，精神分裂癥患者的腦室等結(jié)構(gòu)都發(fā)生不同程度的改變，從而影響其功能，rTMS刺激作用后，可能通過激活連接腦回路、調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放等促進(jìn)受損部位功能的恢復(fù)[17～19]。

認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥的核心癥狀，女性由于存在特殊的生理周期，其認(rèn)知損傷表現(xiàn)具有特定的特點。研究認(rèn)為[14]HPG軸可影響激素的分泌，而激素對大腦的發(fā)育、維持和功能具有多種作用，月經(jīng)周期不規(guī)律預(yù)示著在心理運動速度、言語流暢性和言語記憶方面的認(rèn)知表現(xiàn)明顯較差，圍絕經(jīng)期與認(rèn)知改變可能無關(guān)，絕經(jīng)后時期與較差的視覺空間表現(xiàn)有關(guān)。本研究中女性首發(fā)精神分裂癥患者的MCCB各項目評分低于正常組，可能在受到精神癥狀影響的同時，也受到女性特有生理周期的影響，很好地印證了女性首發(fā)精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能受損。

綜上，本試驗發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合阿立哌唑能改善女性首發(fā)精神分裂癥患者的信息處理速度、注意/警覺性、工作記憶、詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理及問題解決和社會認(rèn)知等認(rèn)知功能，在改善注意/警覺性、工作記憶及詞語學(xué)習(xí)方面較為突出，但這些作用仍需更大樣本去驗證。