阿戈美拉汀改善抑郁障礙患者抑郁癥狀、睡眠障礙的對照研究

黃河亮

抑郁障礙是在精神科臨床上較為常見的一類精神障礙，主要核心表現為情感低落且癥狀顯著持久，多有認知障礙、行為改變、睡眠障礙等伴隨表現[1]。隨著社會競爭日益激烈，生活壓力逐漸增大，一般人群中的抑郁障礙發病率也越來越高，且抑郁障礙容易反復發作，嚴重者甚至出現自殺意念、行為，因此對患者及其所在家庭、社會都具有顯著的不良影響[2,3]。目前在精神科臨床上，抑郁障礙的治療主要以抗抑郁藥物系統治療為主，常用藥物包括艾司西酞普蘭、帕羅西汀、度洛西汀、文拉法辛以及米氮平等，均取得了較好的療效。但是，目前的藥物治療研究更多地注重針對患者癥狀的療效觀察，而對患者的伴隨癥狀改善的關注相對較少[4～7]。阿戈美拉汀是近年來新研發的一種新型抗抑郁藥，屬于褪黑素受體的激動劑和5-HT2C受體的拮抗劑，國內外研究顯示，其對抑郁障礙患者的臨床癥狀尤其是諸如睡眠障礙、認知障礙等伴發癥狀有著較為理想的治療效果，安全性較高[8～11]。為進一步研究阿戈美拉汀的抗抑郁作用，尤其是對抑郁障礙患者伴睡眠障礙的改善作用，設計本研究，其結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019年2月～2020年6月在煙臺市心理康復醫院門診就診、進行治療的抑郁障礙患者，均為首發患者，共計140例。入組標準：符合國際疾病分類第10版(ICD-10)中抑郁障礙的診斷標準；首次就診，入組前未曾應用精神科藥物系統治療；漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分>17分；性別不限；年齡18～59歲；入組患者、直系親屬或監護人，均需要簽署本研究的相應知情同意；入組時常規實驗室檢查結果無異常。排除標準：處于妊娠期或哺乳期的婦女；現存或既往存在嚴重心腦血管、肝腎功能疾病者；既往有本研究中所涉及的藥物過敏史者；治療前兩周曾應用過抗抑郁藥者；存在與其他重性精神障礙共病者；拒絕簽署書面知情同意者；因個人原因無法堅持完成全部研究者。最終137例患者完成全部研究，納入最終的統計學分析，總完成率為97.86%。通過隨機數字表法將入組患者隨機分成研究組和對照組。其中研究組，起始入組70例，最終完成69例，完成率98.57%，男25例，女44例；年齡20～42歲，平均(28.98±10.73)歲；病程4～17個月，平均(8.56±5.42)個月；受教育程度初中及高中20例，大學本科34例，研究生15例。對照組，起始入組70例，最終完成68例，完成率97.14%，男22例，女46例；年齡19～45歲，平均(29.12±11.41)歲；病程3～20個月，平均(8.76±6.07)個月；受教育程度初中及高中18例，大學本科38例，研究生12例。兩組患者在上述各方面(包括完成率、性別、年齡、病程、受教育程度等)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過相應倫理委員會審核。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療方法 本研究采用隨機對照設計。研究組應用阿戈美拉汀片(規格25 毫克/片)系統治療，初始用藥劑量為25 mg/d，后根據患者病情酌情調整為25～50 mg/d，睡前一次，口服；對照組應用氟西汀(規格20 毫克/片)系統治療，初始用藥劑量為20 mg/d，后根據患者病情酌情調整為20～40 mg/d，早晨一次，口服。兩組患者的治療研究時長均為8周。在此期間，兩組患者均禁止合并使用其他精神科藥物(包括抗精神病藥物、其他抗抑郁藥物、心境穩定劑、抗焦慮藥物等)，均不得合并心理治療、物理治療等。兩組患者均接受一般性精神科常規護理及一般性常規隨訪。

1.2.2 評價指標

1.2.2.1 HAMD[12]本研究采用17項版本，主要用于評價患者的抑郁癥狀程度，每項0～4分5級評分，分數越高表示抑郁癥狀越嚴重，信度、效度均較為理想，并應用HAMD的減分率判斷臨床療效，即分為痊愈(減分率≥75%)、顯著進步(減分率50%～74%)、好轉(減分率25%～49%)、無效(減分率<25%)。治療有效率=(痊愈例數+顯著進步例數+好轉例數)/總例數×100%

1.2.2.2 匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)[12]主要用于評定患者的睡眠質量，每項0～3分4級評分，分數越高表示睡眠質量越差，信度、效度較為理想。

1.2.2.3 夜間睡眠時間和覺醒次數 采用多導睡眠圖(Polysomnography，PSG)對患者進行夜間睡眠監測，記錄患者腦電圖(Electroencephalogram，EEG)、肌電圖(Electromyography，EMG)、眼動圖(Electrooculogram，EOG)，根據測試結果對患者的夜間睡眠時間和覺醒次數進行觀測和分析。

1.2.2.4 治療不良反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)[13]主要用于記錄和觀察患者在研究治療過程中，出現的與治療藥物有關的不良反應。

1.2.3 療效評價與觀察 在治療前及治療后第2、4、8周末，應用HAMD、TESS以評定患者的抑郁癥狀、不良反應，在治療前及治療后第4、8周末，應用PSQI、夜間睡眠時間和覺醒次數等以評定患者的睡眠質量改善狀況，并應用HAMD減分率進行臨床療效的評定。在治療各階段進行常規實驗室項目檢測。所有參加評定的人員均為主治醫師以上級別，擁有較為豐富的科研能力和經驗，并在研究開始前接受統一培訓，一致性檢驗Kappa=0.92。

1.2.4 統計學方法 研究的數據應用SSPS 22.0進行統計學分析，計量數據采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用卡方檢驗。檢驗標準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組臨床治療效果比較 治療后第8周末，研究組痊愈8例，顯著進步35例，好轉18例，無效8例，治療有效率為88.41%(61/69)；而對照組痊愈7例，顯著進步24例，好轉24例，無效13例，治療有效率為80.88%(55/68)。兩組間治療有效率比較，差異無統計學意義(χ2=1.49，P=0.222)。

2.2 治療前后兩組HAMD評分比較 治療后第2、4、8周末，兩組的HAMD評分均較各自治療前降低(P<0.05)，且研究組HAMD評分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組HAMD評分比較

2.3 治療前后兩組睡眠狀況比較 在治療后第4、8周末，兩組PSQI總分、覺醒次數均較各自治療前降低(P<0.05)，而夜間睡眠時間較治療前延長(P<0.05)，且研究組PSQI總分、覺醒次數、夜間睡眠時間均優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組睡眠狀況比較

2.4 兩組不良反應比較 研究組主要不良反應為惡心3例、頭痛頭暈2例、低血壓1例、肝功能異常1例，總不良反應發生率為10.14%(7/69)；對照組主要不良反應為惡心7例、性功能障礙4例、低血壓3例、腹瀉1例、不安1例、肝功能異常1例，總不良反應發生率為25.00%(17/68)。研究組不良反應發生率低于對照組(χ2=5.23，P=0.022)。兩組患者在治療過程中均未出現嚴重不良反應，所有不良反應都較輕微，且能夠短時間內緩解。

3 討論

抑郁障礙作為臨床上常見的精神障礙，其發病機制較為復雜，常常是由生物、心理、社會環境等許多因素共同造成，并伴有一系列的軀體癥狀，治療后容易復發[14]。目前精神科臨床中所應用的抗抑郁藥物，作用機制各異，療效尚可，獲得了專業上的初步認可[15，16]。阿戈美拉汀作為一種新型的抗抑郁藥物，能夠激動褪黑素受體功能，拮抗5-HT2C受體，恢復生物節律的同步化，以達到對抗、改善抑郁癥狀的治療目的，這在國內外的研究中也得到了初步證實[17，18]。

本研究結果顯示，在治療后第2、4、8周末，兩組HAMD評分均較各自治療前降低(P<0.05)，且兩組治療的有效率相當(P>0.05)，但是在治療后第2、4、8周末，研究組的HAMD評分均低于對照組(P<0.05)，另外研究組的不良反應發生率低于對照組(P<0.05)，說明阿戈美拉汀與氟西汀都能改善抑郁障礙患者的抑郁癥狀，但是阿戈美拉汀效果更為顯著，起效更快，治療安全性更高。這與國內外有關研究結果類似[19，20]。阿戈美拉汀的治療特征可能與以下機制有關：(1)阿戈美拉汀可與前額葉皮質、海馬、杏仁核等部位的5-HT2C受體結合，與5-HT1A、5-HT2B受體也同樣具有一定的親和性，抑制突觸間隙的5-HT再攝取，從而達到對抗抑郁癥狀的治療目的，這與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類抗抑郁藥的作用機制有相似之處；(2)阿戈美拉汀通過阻斷5-HT2C抗體，使得前額葉皮質去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)濃度隨著藥物劑量增加而增多，從而發揮抗抑郁作用；(3)阿戈美拉汀還可以增加海馬部位的神經細胞再生、增加谷氨酸的釋放、增加神經突觸的重塑等效能，在一定程度上起到神經保護作用，對抑郁癥狀的改善起到積極促進作用。

本研究結果還表明，在治療后第4、8周末，研究組的PSQI總分、覺醒次數、夜間睡眠時間均優于對照組(P<0.05)，說明阿戈美拉汀在改善抑郁障礙患者的睡眠障礙方面，具有更大的治療優勢。國內外的相關研究也證實了這一點[21，22]。阿戈美拉汀的作用機制可能是：(1)阿戈美拉汀對于褪黑素受體MT1、MT2均有較好的親和力，有效抑制環腺苷酸(cAMP)的合成，抑制視交叉上核(SCN)的神經元點燃率，產生類褪黑素效應，而這種效應可進一步減少患者睡眠中的覺醒次數、增加有效睡眠時間、提高患者日間覺醒狀況、控制體溫等，從而有效改善抑郁障礙患者的睡眠情況；(2)阿戈美拉汀可有效誘導由激酶介導的蛋白磷化級聯反應，充分改善相應神經遞質的有效釋放，促使重要腦區內的神經可塑性出現適應改變，有效逆轉抑郁障礙患者存在的生物節律紊亂狀況，從而達到改善睡眠障礙的治療目的；(3)阿戈美拉汀的神經保護作用，可能對抑郁障礙的睡眠障礙改善起到一定的促進效果，但具體機制尚需要進一步的研究以證實。

綜上，阿戈美拉汀可有效、快速、安全地治療抑郁障礙患者的抑郁癥狀、睡眠障礙等，值得在臨床上進一步應用推廣。但是，結合本研究中存在的納入樣本量相對較少、用藥觀察時間尚短等局限，其確切治療效果尚需要進行多中心、大樣本、長期的臨床研究驗證。