rTMS高頻刺激精神分裂癥前額葉背外側(cè)療效研究進(jìn)展*

占 燕 張 紅 李晨虎 占?xì)w來 劉登堂 駱艷麗

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的慢性腦部疾病，患病率約1%，是導(dǎo)致精神殘疾的主要疾病[1]。陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀均是精神分裂癥的核心癥狀[2]，是精神分裂癥功能預(yù)后的重要影響因素[3]，研究揭示精神分裂癥的陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀均與前額葉功能低下相關(guān)[4]，并且陰性癥狀與認(rèn)知缺陷癥狀之間存在一定相關(guān)性[5]。當(dāng)前藥物治療仍是精神分裂癥的主要治療手段，但抗精神病藥物對(duì)陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀的療效欠佳(無效或輕度療效)[6]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)是一種新型物理治療技術(shù)，具有非侵入性及無創(chuàng)傷性特點(diǎn)，可調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性及功能網(wǎng)絡(luò)，國內(nèi)外研究支持rTMS高頻刺激對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀可能具有治療作用[7,8]。左側(cè)前額葉背外側(cè)(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)是最常見的刺激部位，但研究結(jié)果差異較大(尤其認(rèn)知缺陷癥狀)[9,10]，而左側(cè)DLPFC與右側(cè)DLPFC的功能存在差別，有學(xué)者嘗試刺激雙側(cè)DLPFC以提高rTMS對(duì)精神分裂癥陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀的療效[7,11]。本文主要分析比較rTMS刺激左側(cè)或雙側(cè)DLPFC對(duì)精神分裂癥陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀的療效。

1 DLPFC是精神分裂癥陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀的關(guān)鍵腦區(qū)

前額葉功能障礙被認(rèn)為與精神分裂癥的陰性癥狀相關(guān)。早期正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(Positron Emission Computed Tomography，PET)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者雙側(cè)DLPFC功能低下與陰性癥狀相關(guān)，而且陰性癥狀越重，患者的右側(cè)DLPFC代謝低下更明顯[12]。Dlabac-de Lange JJ等[13]結(jié)合rTMS及功能影像學(xué)研究雙側(cè)DLPFC高頻刺激對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS治療后右側(cè)DLPFC腦功能增強(qiáng)，而左側(cè)DLPFC的谷氨酸及谷氨酰胺(Glx)濃度升高[11]。

精神分裂癥的注意力、工作記憶、情景記憶及執(zhí)行功能缺陷被認(rèn)為與左側(cè)DLPFC相關(guān)[14]，同時(shí)，同一種認(rèn)知功能也可能涉及不同腦區(qū)，如言語性工作記憶主要與左側(cè)DLPFC相關(guān)，而視空間覺工作記憶與雙側(cè)DLPFC相關(guān)[15]。有學(xué)者認(rèn)為DLPFC功能障礙及其功能連接受損是精神分裂癥認(rèn)知缺陷的關(guān)鍵，會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)認(rèn)知控制減弱，從而出現(xiàn)執(zhí)行功能缺陷、工作記憶及情景記憶受損[16]。健康志愿者的rTMS研究發(fā)現(xiàn)，無論是單側(cè)[17]或雙側(cè)[18]高頻刺激均可提高健康人的工作記憶功能。

刺激頻率是影響rTMS效應(yīng)的關(guān)鍵因素之一，通常分為低頻刺激(≤1 Hz)和高頻刺激(>1 Hz)，其中高頻刺激可以易化局部神經(jīng)元活動(dòng)，提高刺激腦區(qū)的興奮性及腦血流，甚至可以改善突觸可塑性及腦區(qū)間功能連接[19]；此外，高頻刺激DLPFC可以增強(qiáng)前額葉的Gamma共振，改善記憶等認(rèn)知功能[20]。精神分裂癥的陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀被認(rèn)為是興奮性低下所致[21]，所以常用高頻刺激來提高神經(jīng)元興奮性，而DLPFC是最常用的刺激靶點(diǎn)。

2 rTMS高頻刺激精神分裂癥左側(cè)DLPFC研究進(jìn)展

2.1 陰性癥狀 表1列出了rTMS高頻刺激左側(cè)DLPFC治療精神分裂癥陰性癥狀的17項(xiàng)臨床研究[9,10,19,22～35]。2004年，Hajak G等[22]及Holi MM等[23]率先應(yīng)用10 Hz高頻刺激左側(cè)DLPFC進(jìn)行為期兩周的臨床研究，結(jié)果前者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的陰性癥狀明顯改善，而后者未發(fā)現(xiàn)改善作用。2005年，Sachdev P等[26]進(jìn)一步驗(yàn)證了較高刺激頻率(15 Hz)、較多刺激次數(shù)(36 000次)及較長治療時(shí)間(4周)對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的療效及安全性，并且陰性癥狀的改善在治療結(jié)束后至少可以持續(xù)1個(gè)月以上，但本項(xiàng)研究病例數(shù)較少，且未設(shè)對(duì)照組。此后，國內(nèi)外學(xué)者從不同方面完善干預(yù)技術(shù)進(jìn)行研究，但研究結(jié)果仍不一致，目前有10項(xiàng)研究[10,22，24,26～28,30,31,33,35]支持rTMS高頻刺激左側(cè)DLPFC可以改善精神分裂癥的陰性癥狀，而7項(xiàng)研究[9,19，23,25,29,32,34]結(jié)果為陰性。Shi C等[36]Meta分析揭示rTMS高頻刺激DLPFC(主要為左側(cè)DLPFC)對(duì)精神分裂癥陰性癥狀具有中等療效(效應(yīng)值為0.63)，并且推薦將其用于疾病早期患者，推薦的治療參數(shù)包括：刺激靶點(diǎn)為左側(cè)DLPFC，刺激頻率為10 Hz，刺激強(qiáng)度為110%運(yùn)動(dòng)閾值，治療時(shí)間不短于3周。

表1 rTMS高頻刺激左側(cè)DLPFC治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床研究

2.2 認(rèn)知缺陷癥狀 認(rèn)知功能在早期臨床研究中主要是作為rTMS的安全性指標(biāo)[8],但研究者發(fā)現(xiàn)rTMS不僅不損害認(rèn)知功能，而且可以改善精神分裂癥的某些認(rèn)知功能[9]。此外，健康志愿者研究發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)工作記憶、聯(lián)想記憶及功能網(wǎng)絡(luò)有改善作用[18,37]。

Hasan A等[38]進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本(156例以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者)研究，評(píng)估rTMS 10 Hz刺激左側(cè)DLPFC對(duì)精神分裂癥多項(xiàng)認(rèn)知功能(包括注意力、詞語學(xué)習(xí)與記憶、詞語流暢性及執(zhí)行功能)的影響，干預(yù)時(shí)間3周，而隨訪時(shí)間包括21 d、45 d及105 d，結(jié)果rTMS高頻刺激左側(cè)DLPFC對(duì)上述各項(xiàng)認(rèn)知功能均無改善作用，也未發(fā)現(xiàn)延遲改善效應(yīng)。Zhuo K等[10]也進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本研究，應(yīng)用rTMS 20 Hz刺激左側(cè)DLPFC，干預(yù)時(shí)間為4周，應(yīng)用MATRICS認(rèn)知成套工具(MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB)全面測(cè)評(píng)了精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS治療前后的時(shí)間效應(yīng)雖有顯著性，但交互作用不顯著，揭示rTMS高頻刺激左側(cè)DLPFC并不能改善精神分裂癥的認(rèn)知缺陷癥狀。近期有2篇綜述分析了rTMS對(duì)精神分裂癥認(rèn)知缺陷癥狀的療效，納入分析的研究及文獻(xiàn)均較少，Iimori T等[39]認(rèn)為目前同類研究的異質(zhì)性較大，不能得出明確結(jié)論，Jiang Y等[40]分析結(jié)果提示rTMS高頻刺激左側(cè)DLPFC(總刺激次數(shù)<30 000次)可以改善精神分裂癥的工作記憶缺陷(SMD=0.33)，并且這種效應(yīng)可以在治療結(jié)束后持續(xù)一段時(shí)間(SMD=0.45)，但rTMS對(duì)加工速度、注意力及執(zhí)行功能等其他認(rèn)知功能并無改善作用。最近Xiu M等[41]針對(duì)120例以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者采用不同模式進(jìn)行研究，rTMS(10 Hz、20 Hz、偽刺激)刺激左側(cè)DLPFC，治療時(shí)間為8周，隨訪至32周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后第8周末20 Hz組精神分裂癥患者的即時(shí)記憶顯著改善并優(yōu)于10 Hz組，長期隨訪結(jié)果顯示10 Hz、20 Hz rTMS均對(duì)認(rèn)知功能有改善作用。

3 rTMS高頻刺激精神分裂癥雙側(cè)DLPFC研究進(jìn)展

rTMS高頻刺激雙側(cè)DLPFC研究較少，表2列出了主要臨床研究。Fitzgerald PB等[7]于2008年率先開展了一項(xiàng)為期3周的臨床研究，刺激部位為雙側(cè)DLPFC，刺激頻率為10 Hz,結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀均無改善，但該研究證明了高頻刺激雙側(cè)DLPFC的安全性。隨后Barr MS等[42,43]提高了刺激頻率(20 Hz)、延長了治療時(shí)間(4周)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS高頻刺激雙側(cè)DLPFC并不能改善精神分裂癥的陰性癥狀，但工作記憶成績顯著提高，其認(rèn)為高頻刺激雙側(cè)DLPFC可能是精神分裂癥優(yōu)化治療的方式之一。Dlabac-de Lange JJ等[11]基于雙側(cè)DLPFC也進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的陰性癥狀明顯改善，并且這種療效至少可持續(xù)3個(gè)月，認(rèn)知缺陷癥狀中僅有詞語流暢性有所改善，而注意力、信息加工速度、學(xué)習(xí)、記憶及執(zhí)行功能等均未見改善。最近Francis MM等[44]針對(duì)早期精神分裂癥患者(年齡為18～35歲，病程<5年)進(jìn)行研究，刺激靶點(diǎn)為雙側(cè)DLPFC，刺激頻率為20 Hz，治療時(shí)間為2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能顯著改善，并且左額葉皮層厚度可以預(yù)測(cè)這種療效。

表2 rTMS高頻刺激雙側(cè)DLPFC治療精神分裂癥陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀的臨床研究

4 小結(jié)與展望

2014年rTMS循證醫(yī)學(xué)治療指南推薦：rTMS高頻刺激左側(cè)DLPFC對(duì)精神分裂癥陰性癥狀很可能(probable)有效(B級(jí)推薦)，最近提前在線發(fā)表的更新治療指南(補(bǔ)充了2014～2018年臨床研究證據(jù))將rTMS高頻刺激對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的治療推薦等級(jí)下調(diào)為C，認(rèn)為可能(possible)有效[45]。治療指南雖然沒有專門分析rTMS對(duì)精神分裂認(rèn)知缺陷癥狀的臨床研究,但更新版治療指南認(rèn)為rTMS有望改善阿爾茨海默病早期患者的記憶和語言等認(rèn)知功能(C級(jí)推薦)。

陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀均是精神分裂癥的難治性癥狀，目前藥物治療效果欠佳，且均認(rèn)為與前額葉功能低下相關(guān)，值得應(yīng)用rTMS等物理治療手段深入研究。在將來研究中尤其需要注意以下問題：(1)rTMS刺激模式包括頻率、部位、強(qiáng)度及干預(yù)時(shí)間等多種要素，而這些均是影響研究結(jié)果的關(guān)鍵因素；(2)刺激習(xí)慣分為低頻或高頻，近年來研究發(fā)現(xiàn)TBS模式[45]可以模擬γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)節(jié)律，更適合記憶等高級(jí)認(rèn)知功能研究；(3)刺激靶點(diǎn)選擇尤其關(guān)鍵，目前常用單靶點(diǎn)如左側(cè)DLPFC，越來越多的證據(jù)支持精神分裂癥可能來自于腦網(wǎng)絡(luò)異常，而不僅僅是某個(gè)腦區(qū)的問題，但是目前多靶點(diǎn)研究較少；(4)rTMS對(duì)抑郁癥狀的療效比較肯定(A或B級(jí)推薦)，而精神分裂癥患者也可能存在抑郁癥狀，抑郁癥狀是影響精神分裂癥研究結(jié)果的重要混雜因素，將來研究中需要予以控制；(5)目前研究均來自于皮層刺激結(jié)果，而隨著rTMS技術(shù)的發(fā)展，深部磁刺激(deep TMS)已經(jīng)發(fā)展成熟并應(yīng)用于臨床研究[45]，相信左側(cè)DLPFC、雙側(cè)DLPFC及扣帶回前上部等深部磁刺激有助于提高rTMS對(duì)精神分裂癥陰性癥狀及認(rèn)知缺陷癥狀的療效。