含全身放療方案與白消安方案預(yù)處理治療復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病療效的對(duì)比分析

劉圓圓，費(fèi)新紅，張書芹，溫紅霞，王靜波

(航天中心醫(yī)院 血液科，北京 100049)

異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是治療中、高危患者急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的首選方法，預(yù)處理方案的優(yōu)劣直接影響患者的預(yù)后。傳統(tǒng)的預(yù)處理方案有白消安聯(lián)合環(huán)磷酰胺(Bu/Cy)和全身照射聯(lián)合環(huán)磷酰胺(TBI/Cy)方案，Blaise等[1]研究表明，對(duì)于緩解期接受全身放療(total body irradiation，TBI)預(yù)處理的患者，其總生存率和無白血病生存率具有顯著優(yōu)勢(shì)，且復(fù)發(fā)率較低，但大型薈萃分析顯示，兩種方案的生存率相似[2-3]。那么對(duì)于那些對(duì)多種化療藥耐藥的復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病采用以全身放療為基礎(chǔ)的清髓方案(total body irradiation-myeloablative conditioning regimen，TBI-MAC)是否具有優(yōu)勢(shì)，目前還沒有明確推薦。本研究對(duì)近年來進(jìn)行allo-HSCT的復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病患者進(jìn)行回顧分析。

1 病例與方法

1.1 病例本研究回顧分析航天中心醫(yī)院2012年5月至2017年12月進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞的135例復(fù)發(fā)/難治的急性髓系白血病的臨床資料，其中69例接受TBI-MAC方案預(yù)處理，66例接受以白消安為基礎(chǔ)的清髓方案(BU-MAC)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡小于18歲；(2)既往曾行allo-HSCT或自體移植及臍帶血或無關(guān)供者移植。觀察的指標(biāo)包括兩組患者的疾病特征；移植相關(guān)合并癥；復(fù)發(fā)率、無病生存率及總生存率等。本研究經(jīng)航天中心醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20170305-XJS-02)，全部患者及其供者均知情同意。

1.2 復(fù)發(fā)/難治AML診斷標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)性AML：完全緩解(complete response，CR)后外周血再次出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞>0.050(除外鞏固化療后骨髓再生等其他原因)或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。難治性AML：經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)方案治療2個(gè)療程無效的初治病例；CR后經(jīng)過鞏固強(qiáng)化治療，12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者；12個(gè)月后復(fù)發(fā)但經(jīng)過常規(guī)化療無效者；2次或多次復(fù)發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在者[4]。

1.3 預(yù)處理方案的選擇移植前對(duì)患者的治療情況進(jìn)行評(píng)估，在TBI或BU的基礎(chǔ)上優(yōu)先選擇可能有效的化療藥物，心、肝、腎等重要器官功能較差的患者可用氟達(dá)拉濱(FLU)代替環(huán)磷酰胺。氟達(dá)拉濱耐藥的難治復(fù)發(fā)AML患者接受克拉屈濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷及粒細(xì)胞集落刺激因子(CLAG)方案代替氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷及粒細(xì)胞集落刺激因子(FLAG)方案。若移植前有髓外白血病浸潤(rùn)的患者優(yōu)先選擇含TBI的預(yù)處理方案。單倍體移植預(yù)處理加用抗人T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白。

1.4 植活標(biāo)準(zhǔn)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)連續(xù)3 d≥0.5×109L-1為白細(xì)胞植活，在未輸注血小板的情況下，血小板連續(xù)7 d≥20×109L-1為血小板植活[5]。通過短串聯(lián)重復(fù)序列證實(shí)為供者細(xì)胞植入。

1.5 移植物抗宿主病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)防診斷根據(jù)Fred Hutchinson的移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)標(biāo)準(zhǔn)[6]。GVHD的預(yù)防采用環(huán)孢素/他克莫司、霉酚酸酯及短程甲氨蝶呤方案。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料本研究共納入復(fù)發(fā)/難治AML患者135例，其中69例患者接受TBI-MAC預(yù)處理，66例接受BU-MAC預(yù)處理。BU總劑量中位數(shù)為12.8(11.2,12.8)mg·kg-1，TBI劑量為12 Gy(照射源為鈷60，劑量率為6 cGy·min-1，照射方式為分次照射)。移植前中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病未轉(zhuǎn)陰的患者接受了全腦及全脊髓的放療，患者的疾病特征和移植類型見表1。兩組患者性別、疾病的狀態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)/分子生物學(xué)、從診斷到移植的時(shí)間、供受者的性別、血型以及移植前合并癥指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TBI-MAC組較BU-MAC組移植前原始細(xì)胞比率更高(P<0.05)，髓外浸潤(rùn)的患者比率較高。航天中心醫(yī)院使用這兩個(gè)方案時(shí)對(duì)移植前腫瘤負(fù)荷高、髓外浸潤(rùn)的患者更傾向于以TBI為基礎(chǔ)的方案。干細(xì)胞的來源及輸注細(xì)胞在兩組之間沒有區(qū)別，從移植類型上比較BU-MAC組同胞相合患者居多(P<0.05)。

表1 患者的診斷及臨床特征

2.2 植入情況TBI-MAC組66例患者順利植入，白細(xì)胞植活的中位時(shí)間為20(10～26)d，血小板植活的中位時(shí)間16(8～90)d；BU-MAC組63例順利植入，白細(xì)胞植活的中位時(shí)間15(8～25)d，血小板植活的中位時(shí)間13(7～52)d，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 GVHD的發(fā)生情況兩組GVHD發(fā)生率的比較，TBI-MAC組32例發(fā)生急性GVHD，發(fā)生率為46.4%，BU-MAC組27例發(fā)生急性GVHD，發(fā)生率為40.9%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其中TBI-MAC組Ⅱ～Ⅳ GVHD發(fā)生率相對(duì)較高，但與BU-MAC組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在可評(píng)估的患者中，兩組慢性GVHD的發(fā)生率分別為42.0%和51.5%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 allo-HSCT的植入情況及合并癥

2.4 病毒感染的發(fā)生率移植100 d內(nèi)TBI-MAC組32例發(fā)生巨細(xì)胞病毒(CMV)血癥，累積發(fā)病率為46.4%，BU-MAC組33例患者發(fā)生CMV血癥，累積發(fā)病率為50.0%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TBI-MAC組2例發(fā)生EB病毒血癥，累積發(fā)病率為2.9%，BU-MAC組無EB血癥發(fā)生；TBI-MAC組12例發(fā)生出血性膀胱炎(HC)，累積發(fā)病率為17.4%， BU-MAC組15例患者發(fā)生HC，累積發(fā)病率為22.7%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.5 復(fù)發(fā)率及非復(fù)發(fā)死亡率TBI-MAC組復(fù)發(fā)的中位時(shí)間是4(2～10)個(gè)月，2 a的累積復(fù)發(fā)率為(47.7±7.1)%；BU-MAC組復(fù)發(fā)的中位時(shí)間5(2～22)個(gè)月，2 a的累積復(fù)發(fā)率BU-MAC組為(46.9±9.3)%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.25)；TBI-MAC組非復(fù)發(fā)死亡率為(25.0±6.3)%，BU-MAC組為(22.4±6.0)%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.69)。見圖1、2。

圖1 兩組患者復(fù)發(fā)率比較

2.6 無病生存率和總生存率中位隨訪時(shí)間為20(4～68)個(gè)月。移植后2 a TBI-MAC組和BU-MAC組無病生存率分別為(41.1±6.0)%、(37.2±6.5)%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.76)；TBI-MAC組2 a的總生存率為(42.3±6.1)%，BU-MAC組為(42.2±7.0)%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.49)。見圖3、4。

圖2 兩組患者非復(fù)發(fā)死亡率比較

圖3 兩組患者無病生存率比較

圖4 兩組患者總生存率比較

2.7 死亡原因分析135例患者移植后73例患者死亡，TBI-MAC組39例，BU-MAC組34例，死亡的原因均以復(fù)發(fā)為主，其次是感染和GVHD。見表3。

表3 兩組患者死亡原因分析

3 討論

allo-HSCT治療AML的預(yù)處理方案，回顧性分析和薈萃分析關(guān)于TBI-MAC是否優(yōu)于BU-MAC無明確的答案[7-8]。有研究表明，TBI-MAC患者口服BU可以降低復(fù)發(fā)率，且無病生存率高[9]；而接受靜脈BU治療的患者，由于BU的副作用減少，患者的生存率提高，獲得了與TBI-MAC相似的結(jié)果[3]。另一項(xiàng)來自國(guó)際血液和骨髓移植研究中心的回顧性分析顯示，對(duì)于第1次緩解期AML患者，BU組的無病生存率和總生存率優(yōu)于TBI組，復(fù)發(fā)率相近，非復(fù)發(fā)死亡率低[10]。那么在治療復(fù)發(fā)/難治的AML患者是不是有相似的結(jié)果，未見到大樣本量的病例報(bào)道。

本研究回顧性分析了航天中心醫(yī)院5 a間收治的135例復(fù)發(fā)/難治AML，69例接受TBI-MAC方案，66例接受BU-MAC方案。移植后2 a TBI-MAC組的累積復(fù)發(fā)率為(47.7±7.1)%，BU-MAC組為(46.9±9.3)%，非復(fù)發(fā)死亡率TBI-MAC組為(25.0±6.3)%，BU-MAC組為(22.4±6.0)%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TBI-MAC方案進(jìn)行allo-HSCT，其合并癥與BU-MAC方案比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組急性GVHD的發(fā)生率分別為46.4%和40.9%，其中Ⅱ～Ⅳ發(fā)生率分別為42.0%和33.3%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；慢性GVHD的發(fā)生率在兩組中分別為42.0%和51.5%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，進(jìn)一步證實(shí)TBI-MAC在治療復(fù)發(fā)/難治AML患者時(shí)與BU-MAC安全性相當(dāng)。

多項(xiàng)研究表明對(duì)于復(fù)發(fā)/難治AML患者，外周血幼稚細(xì)胞、疾病狀態(tài)、染色體核型以及供者的類型都是判斷預(yù)后的指標(biāo)[11-12]。由于治療組的分配不是隨機(jī)的，本研究中TBI-MAC組原發(fā)耐藥患者多，有髓外浸潤(rùn)，細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)預(yù)后不良的患者較多，而且移植前的腫瘤負(fù)荷較BU-MAC組高(P<0.05)，這些差異提示TBI-MAC組的危險(xiǎn)度更高，但移植后的復(fù)發(fā)率兩組無明顯差異，提示TBI-MAC對(duì)于預(yù)后極差的患者還是有一定的優(yōu)勢(shì)。而且TBI具有射線劑量分布均勻、無腫瘤細(xì)胞的庇護(hù)、與化療藥物無交叉耐藥性、不需要解毒和排泄等優(yōu)勢(shì)，因此在復(fù)發(fā)/難治白血病中應(yīng)用廣泛[13-14]。從本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，復(fù)發(fā)是兩組復(fù)發(fā)/難治AML患者主要的死亡原因，除了可以應(yīng)用新藥和新技術(shù)降低移植前腫瘤負(fù)荷，改進(jìn)預(yù)處理方案也可以降低非復(fù)發(fā)死亡率，提高生存率。近年來，有研究報(bào)道采用TBI聯(lián)合BU或馬法蘭預(yù)處理可使患者的非復(fù)發(fā)死亡率降低，無病生存率提高[15-16]。同時(shí)移植后定期檢測(cè)患者的殘留白血病，根據(jù)患者的疾病狀態(tài)早期減停免疫抑制劑及免疫治療也是改善患者的預(yù)后，提高生存率的關(guān)鍵[17]。

綜上，對(duì)于難治復(fù)發(fā)的患者，降低復(fù)發(fā)率是提高患者生存率的關(guān)鍵，因此在選擇allo-HSCT治療復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病的患者時(shí)，對(duì)于那些對(duì)多種化療藥耐藥、細(xì)胞倍增比較快以及腫瘤侵襲性較強(qiáng)的患者，可以考慮優(yōu)先選擇以TBI為基礎(chǔ)的方案降低復(fù)發(fā)率。