ABO血型與肝癌相關性的meta分析

艾俊 張佳娟 鄭文凱 李平

肝癌位居全球癌癥發病率的第6位，是惡性腫瘤相關死亡的第四大病因[1]。肝癌病程隱蔽、進展迅速、病死率高、預后較差，5年生存率只有18%，是僅次于胰腺癌的第2大致命腫瘤。根據WHO年度報告預測，到2030年將有超過100萬患者死于肝癌[2]。肝癌的發生與諸多因素相關，基因遺傳是影響因素之一。ABO血型是人類遺傳的固有特征，具有個體間抗原的差異，與某些疾病發生存在顯著相關性[3]。多年來，各國學者對ABO血型與肝癌的關系做了調查和分析，但結論尚不一致。本文收集國內外已有的研究資料，從循證醫學的角度分析ABO血型與肝癌之間的相關性。

資料與方法

一、資料來源

以“ABO blood”、“hepatocellular carcinoma”、“HCC”、“hepatoma”、“liver cancer”為英文檢索關鍵詞，以“血型”、“肝癌”、“肝細胞癌”、“肝惡性腫瘤”、“肝臟惡性腫瘤”和“肝腫瘤”為中文檢索關鍵詞，分別在PubMed數據庫、中國知網、維普網、萬方數據庫進行檢索，檢索時限從建庫至2020年7月。

二、文獻資料的納入標準

①發表時間確切；②病例診斷明確；③血型檢測方法明確；④提供病例及對照來源；⑤研究開展年限確切；⑥研究人群有明確的地理分布。

三、排除標準

(1)文獻數據不完整或重復數據；(2)實驗設計存在缺陷的研究；(3)綜述類文章。

四、文獻資料的提取和質量評價

兩位研究者根據入選標準獨立進行文獻篩選，對符合標準的文獻下載全文并仔細閱讀，進行再次篩選并交叉核對，如遇分歧，討論決定。隨后按預先設計好的表格提取相關數據資料，包括作者、發表時間、研究地區、研究者數量、對照人群來源等內容。根據紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)評價納入研究文獻的質量，>5分者為可用研究。

五、統計學分析

采用RevMan 5.3版統計軟件對納入研究效應量進行合并分析，計算各血型與肝癌發生的相對危險度(risk ratio，RR)和95%可信區間(CI)。若P<0.10，I2>50%，提示研究存在異質性，采用隨機效應模型分析；反之，采用固定效應模型分析，以P<0.05為差異有統計學意義。采用Stata 11.0軟件編寫命令，使用Egger回歸法進行偏倚評估，以0.05為標準，檢驗研究是否存在偏倚。

結 果

一、文獻篩選流程和結果

初步檢索到400余篇相關文獻，按納入排除標準，經逐層篩選，最終納入26篇文獻，見圖1。所有入選的文章均為觀察性研究，發表于1973年至2019年，中文17篇，英文9篇。共納入666 193名研究對象，其中17 618例肝癌患者和648 575名對照者，納入的文獻特征見表1。

表1 納入研究的文獻特征

圖1 納入文獻流程圖

二、Meta分析結果

(一)檢驗分析 在所有研究中，血型A、B、O和AB與肝癌發生風險沒有顯著的相關性(P值分別為0.53、0.36、0.20和0.92)，見表2。而在亞組分析中，國外研究顯示：與非A血型相比，A血型患者的肝癌發生風險增加了16%(RR=1.16，95%CI1.02～1.32，P=0.02)；而與非O血型相比，O血型患者的肝癌發生風險下降了15%(RR=0.85，95%CI0.78～0.91，P<0.01)，見圖2和圖3。血型A與肝癌發生的關系在男性人群、慢性肝病患者中表現出正相關(RR=1.10，95%CI1.02～1.19；RR=1.13，95%CI1.04～1.22)；而血型O與肝癌發生之間的關系在男性人群、慢性肝病患者中表現為負相關(RR=0.83，95%CI0.71～0.95；RR=0.87，95%CI0.80～0.96)，P均<0.05。但在健康人群中、女性人群以及國內的研究中并未發現關聯性(P均>0.05)。

圖2 A血型和肝癌關系的森林圖

圖3 O血型和肝癌關系的森林圖

表2 不同組別敏感性分析匯總

(二)發表偏倚分析 使用Egger回歸法來評估研究是否存在發表偏倚。血型A、B、O和AB依次進行Egger檢驗，P值分別為0.091、0.192、0.094和0.854，提示各組研究均無明顯發表偏倚。

續表1

討 論

血型是人體血液的一種遺傳性狀，其中ABO血型系統是人體第一個確定的血型系統，也是研究最廣泛的紅細胞抗原系統。ABO抗原不僅存在于紅細胞和其他組織細胞表面，還廣泛存在于體液和分泌液中，在輸血、器官移植、骨髓移植等臨床實踐中發揮著重要作用。1953年Aird等[30]首次提出血型抗原A與胃癌發病相關。隨后關于ABO血型與疾病關系的探討一直是研究的熱點?，F有研究表明，ABO血型與宿主對感染性疾病(如幽門螺桿菌、惡性瘧原蟲、HIV等)的易感性存在關聯，還與多種惡性腫瘤(如腎細胞癌、卵巢癌、直腸癌、胃癌、肝癌及胰腺癌等)的發生密切相關[31]。關于ABO血型與肝癌關系的研究一直有較多的關注，有研究認為肝癌患者的血型分布主要以A血型為主[7,11]，也有研究認為O血型患者發生肝癌風險比較低[11,13]。鑒于不同研究結論，本Meta分析收集了不同國家、不同時期、不同對照人群的26項研究，結果顯示：單一的ABO血型因素與肝癌發生無明顯相關性，但在不同人群中ABO血型和肝癌發生存在關聯。

Liu等[32]對ABO血型和肝癌的關系進行了Meta薈萃分析，發現與健康人群相比，O血型人群發生肝癌的風險較低。由于ABO血型分布可能因不同國家、地區和民族而存在差異，這種差異與不同地區肝癌的病因構成、遺傳背景和環境因素等之間的關系是錯綜復雜的，因此針對不同遺傳背景和地理環境的人群研究相比較可能得出不同的結論。由于Liu等[32]的研究數據主要來源于國外文獻，因此推論在國外人群中，肝癌的發生與ABO血型存在關聯。這一結論在本次亞組分析中也得到證實：在國外人群中、男性、慢性肝病對照人群中，O血型人群肝癌發病率較低，而A血型人群肝癌發生的風險較高。

HBV感染是肝癌發生的最重要因素，全球范圍內肝癌患者中45%和HBV感染相關，而在我國肝癌患者中這一比例高達84%。最近一項Meta統計了38項研究結果顯示：血型B與較低的HBV感染風險相關[31]。另一項國內Meta分析顯示：B血型HBV感染者不易發生肝炎活動[33]。然而在本研究中，無論是在健康對照人群、還是在慢性肝病對照人群中，均沒有發現血型B和肝癌低發生率相關。提示肝癌的發生涉及多重因素的綜合作用，除了與病毒感染、慢性肝損傷有關外，與性別、年齡、吸煙、地理區域、飲食習慣等因素也有關。在諸多影響因素中，ABO血型這單一因素并不足以影響肝癌的發生。

由于本研究收集的資料涉及多個地區、時間跨越較長，在研究設計、資料收集、數據分析、統計處理等過程中不可避免存在偏倚的可能。而對資料質量的評價與舍取也可因不同作者而產生偏倚。另外發表偏倚可能影響分析的結果，因為陽性數據結果的文章可能更易于發表。但本研究的發表偏倚經檢驗均大于0.05，表明結果是在控制偏倚基礎上分析的，具有較高的可靠性和一定的循證醫學意義。

雖然本研究結果顯示單一ABO血型與肝癌的發生無關，但是這并意味著肝癌與遺傳因素無關。本研究旨在探討肝癌發生相關的影響因素，為進一步的臨床研究和治療提供方向和依據，從而有效應對這一威脅人類健康的疾病。