烏司他丁治療慢加急性肝衰竭的回顧性隊列研究

張秀翠 李銘龍 杭小鋒 魏博

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure ，ACLF)，是指有慢性肝病/肝硬化的患者(已明確病因或未明確病因)因各種原因引起的急性嚴重性肝損傷的結果，通常表現為凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病及多器官功能衰竭。病理檢查常顯示ACLF患者肝細胞大量壞死，壞死率常超過50%[1]。

全身性炎癥反應及肝衰竭引起的并發癥在肝衰竭的發生發展中起重要作用[2]。大量研究已證實，調節和阻斷炎癥因子可降低全身炎癥反應，因此，抑制炎癥因子對肝衰竭的治療很重要。尿胰蛋白酶抑制劑又稱烏司他丁，是從人尿中提取的廣譜蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和其他絲氨酸蛋白酶活性。研究證明，它可以控制一系列促炎性介質和細胞因子的釋放[3]，并改善微循環和組織灌注，已被廣泛用于急性胰腺炎和循環衰竭的治療[4]。至目前，僅在動物實驗中有研究報道使用烏司他丁來治療肝功能衰竭和肝損傷，其在患者中的療效尚不清楚[5]。在這里，筆者對應用烏司他丁治療肝衰竭患者的臨床實驗進行闡述。本研究旨在對烏司他丁聯合常規藥物治療與單獨應用常規藥物治療的肝衰竭患者的預后進行比較。

資料與方法

一、研究對象

這是一項回顧性隊列研究，病例均來自在2015年1月至2016年12月期間至海軍軍醫大學附屬長征醫院感染科住院治療的肝衰竭患者。所有因肝衰竭入院的成年患者均符合納入本研究的條件。患者的信息是通過醫院電子病歷信息系統獲得并建立研究隊列。慢加急性肝衰竭的診斷依據為血檢驗、腹部影像學和(或)肝組織病理。

二、病例納入標準和排除標準

納入標準：ACLF的診斷符合亞太地區肝臟病研究協會[6]和中華醫學會[7]的診斷標準。ACLF是一種急性肝損傷，表現為在慢性肝病和(或)肝硬化(已明確病因或未明確病因)的基礎上，由各種誘因引起的急性黃疸進行性升高(血清總膽紅素≥5 mg/dL(85 mmol/L)和凝血功能障礙(INR≥1.5或凝血酶原活性<40%)，并且4周內可合并出現腹水和(或)肝性腦病。

排除標準：無法計算MELD評分及入院48 h內死亡的ACLF患者。

三、治療方式及療效判斷

在住院期間評估并記錄患者癥狀和肝功能的動態變化，包括血清酶學檢查(丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶)，血清總膽紅素，直接膽紅素，凝血功能(凝血酶原時間，活化部分凝血活酶時間)，白蛋白和血清肌酐。本研究納入的患者分為兩組，一組是常規治療組，即對照組；另一組患者是在常規治療基礎上加用烏司他丁，即試驗組。ACLF的常規藥物治療包括抗病毒治療、促進肝細胞再生、改善肝臟微循環和凝血功能以及抑制炎癥反應和氧化反應。試驗組是在常規治療的基礎上同時聯合烏司他丁治療，平均每天靜脈使用50萬單位烏司他丁，治療時間為8周。這項研究的主要結果是比較對照組和試驗組患者的治療效果及存活率(不需要肝移植的前提下)。

(一)主要療效判斷標準 符合亞太地區肝臟病研究協會[6]和中華醫學會[7]的療效判斷標準。

①乏力、厭食、腹脹，出血傾向等臨床癥狀得到改善；②肝性腦病消失。③黃疸，腹水和其他體征好轉；④肝功能恢復(總膽紅素<上限值的5倍，PTA> 40%或INR <1.6)。

(二)次要療效判斷標準 相關并發癥的發生率降低，包括自發性細菌性腹膜炎(SBP)、肝腎綜合征和胃腸道出血。 常規隨訪患者直至出院或死亡。

四、統計學分析

結 果

一、基線特征

該項研究共有90例ACLF患者符合條件并被納入分析。所有患者均被診斷為由乙型肝炎病毒感染引起的ACLF。其中30例患者在常規藥物治療的基礎上加用烏司他丁，另外60例僅接受了常規藥物治療。總體上，各組間患者的年齡(P=0.713)、性別(P=0.405 4)和MELD評分(P=0.495)沒有統計學差異，試驗組和對照組入院時的年齡、性別(男/女)、MELD評分分別為47.97±12.71和46.30±10.63，20/10和45/15，23.24±3.82和23.60±3.76。

二、 治療效果和死亡率

住院期間，試驗組和對照組分別有21例和27例患者臨床癥狀得到改善。試驗組中的1例和對照組中的6例患者轉入移植科接受了肝移植手術。試驗組患者的治療效果明顯高于對照組(70.00% vs 45.00%,P=0.025)。相應地，試驗組的死亡率顯著低于對照組(27.6% vs 51.9%,P=0.048 7) 。

三、 MELD評分對比

試驗組和對照組治療后的MELD評分分別為20.59±10.82和25.88±12.24，差異具有統計學意義(P=0.033)。 此外，兩組治療前后MELD評分變化也存在顯著性差異(P=0.037)。

四、并發癥發生率

患者住院期間所有的并發癥如自發性細菌性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征和胃腸道出血均被如實記錄(表1)。 試驗組自發性腹膜炎的發生率顯著低于對照組(26.67%vs 50.00%，P=0.034 6)，而其他并發癥的發生率在兩組之間沒有統計學差異。

表1 兩組并發癥比較

討 論

在中國，ACLF是一種具有較高發病率的重大疾病。常規治療、人工肝支持和肝移植是三種主要治療選擇，但是藥物治療中仍沒有針對性藥物。肝衰竭中過度的炎癥反應可能會推動并發癥的發展，最終將導致多器官功能衰竭。研究表明，包括肝衰竭在內的肝病患者的血清TNF-α、IL-6和其他炎癥因子水平顯著升高[8]，這表明炎癥因子在肝衰竭的發生和發展中起著重要作用。SBP是肝功能衰竭患者的常見并發癥，通常與預后不良有關[9-11]。因此，肝功能衰竭患者的預后很大程度上取決于炎癥反應的調節。如何有效控制SBP等肝衰竭的炎癥反應是治療肝衰竭的關鍵之一。動物研究表明，烏司他丁可通過下調NF-κB通路[12-13]，上調IL-10和IL-13通路來減少促炎細胞因子的產生并抑制淋巴細胞凋亡[14]。另外，烏司他丁也可顯著降低外周血中TNF-α和IL-6的水平，改善腸黏膜屏障功能障礙[15]。烏司他丁已被證明在免疫調節和器官功能保護方面具有多種用途，可以作為廣譜蛋白酶抑制劑來減輕患者的炎癥反應。

本研究中，試驗組在常規治療基礎上加用烏司他丁，而對照組僅應用常規治療。結果發現試驗組的治療效果明顯高于對照組，這表明加用烏司他丁可以作為修復肝損傷的潛在治療方法。試驗組的死亡率也顯著低于對照組，眾所周知，MELD評分被廣泛認為是預測晚期肝病患者死亡率的重要工具，通過分析MELD評分的變化，筆者發現經過治療后試驗組的MELD評分顯著低于對照組，試驗組患者的康復情況優于對照組，與臨床改善率相吻合。因此可以得出結論，使用烏司他丁治療可以改善ACLF患者的預后，降低死亡率。

進一步的分析表明，試驗組患者中SBP的發生率明顯低于對照組。據報道，SBP的發生與肝衰竭的進展和預后密切相關[16]。大量基礎研究證實，烏司他丁可以抑制炎癥因子的釋放并可預防腸黏膜屏障功能障礙的發生[15]。因此，在這里筆者假設烏司他丁可以通過降低SBP的發生率，減少炎癥因子和內毒素的釋放，間接地降低其他并發癥的發生率，從而有效地治療ACLF患者。

本研究尚存在一些不足之處，這只是具有不確定因果關系的初步回顧性分析，另外還有一些混淆因素，例如治療時間存在差異。并且筆者無法在分子水平上進行TNF-α、IL-6和其他炎癥因子測試來評估炎癥反應。在以后的研究中，筆者將收集更多病例并進行分析，以找出最適合ACLF患者使用烏司他丁的治療時間。

綜上所述，慢加急性肝衰竭患者在治療過程中加入烏司他丁可顯著改善患者的預后及降低患者的死亡率，同時降低自發性細菌性腹膜炎的發生率。本研究是第一項烏司他丁關于肝衰竭患者的臨床研究，目前雖然只是初步研究，但結果令人欣喜，后續應進行進一步的前瞻性研究，以驗證烏司他丁在治療肝衰竭中的功效。