重癥肝病合并侵襲性真菌病的抗真菌治療

陳丹俐 陳金軍

肝臟疾病是一個嚴重的全球性關注問題。重型肝炎是大量肝細胞壞死導致嚴重肝功能障礙為表現的一種嚴重肝臟疾病，可引起肝衰竭甚至死亡[1]。重型肝炎的疾病譜包括肝硬化失代償，急性肝衰竭以及慢加急性肝衰竭。病原體攻擊健康人后，抗原識別系統、免疫細胞的激活以及針對病原體進行有效免疫應答相輔相成。而在“肝病-肝硬化-肝衰竭”的三部曲演變過程中，免疫力低下與肝功能不全、病原體相關分子模型(PAMPs)及損傷相關分子模型(DAMPs)的刺激息息相關。在肝硬化失代償期，細菌產物的持續性易位，例如腸道菌群紊亂，導致PAMPs信號連續傳導、抗炎性細胞因子的下調以及負反饋機制(例如IL-10，IRAK-M，GSK3b)，從而引起促炎細胞因子升高以及免疫細胞上活化抗原的表達增加，即“促炎性”的CAID表型。而在終末期肝病，在持續PAMPs高傳導下，導致免疫反應耗盡，促炎性表型轉變為受損的先天和適應性保護性免疫應答的表型，即“免疫缺陷”的CAID表型。因此重癥肝病的患者因免疫力低下容易發生感染，并且合并感染時往往會加重原發病的病情,進一步導致或者加重多器官功能衰竭，甚至死亡。尤其是合并真菌感染，發病率雖然低，但預后差，短期死亡率高[2-3]。

侵襲性真菌病( invasive fungal infections, IFI)是指真菌侵入人體后，在組織、器官或血液中生長和繁殖，并導致炎癥反應及組織損傷的感染性疾病[4]。隨著臨床上器官移植、造血干細胞移植、皮質類固醇藥物、免疫抑制劑的廣泛使用，真菌感染的發病率成倍增加，但由于臨床表現缺少特異性，造成診斷不及時，錯過最佳診治時間，最終導致短期死亡率高[4]。預防性使用抗菌藥物遵循足量、短程原則。切勿濫用激素等免疫抑制劑[5]。

侵襲性真菌病最常見的病原體是念珠菌和曲霉菌。IFI的診斷主要依據是患者自身的宿主因素、臨床表現以及微生物學證據，例如侵襲性肺曲霉病的診斷(見表1)[4]。

表1 侵襲性肺曲霉病的診斷要素

一、重癥肝病合并侵襲性真菌病的治療

(一)抗真菌治療的時機 侵襲性真菌病(Invasive fungal disease, IFD)的發展迅速，短期死亡率高。所以早發現、早診斷、早治療是至關重要的。IFD的高危因素有先天性免疫缺陷、異基因干細胞移植、接受實體器官移植、肝硬化或重癥肝病、中性粒細胞減少、結締組織疾病以及接受免疫抑制劑的使用，因此對于有高危因素的患者，早發現是必不可少的[4]。半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)和(1,3)-β-D葡聚糖檢測(G試驗)聯合檢測及與病原學培養進行聯合檢測，則能夠顯著提高重癥監護病房合并侵襲性真菌病患者的診斷效能，為早期診斷提供臨床證據[6]。一旦診斷，立即進行抗真菌治療。關于預防性抗真菌治療，目前未達成共識。有相關研究表明[7]，在高危肝移植受者中，預防性抗真菌治療可降低移植后真菌感染的發生率。在使用糖皮質激素治療的慢加急性肝衰竭的患者中，使用伏立康唑預防性抗真菌治療，可以有效降低侵襲性曲霉病的發生率，從而提高患者生存率，并且伏立康唑劑量200 mg/d是安全且有效的[8]。

(二)抗真菌藥物的選擇 目前抗真菌藥物有唑類、棘白菌素類和多烯類藥物[9]。對于重癥肝病合并侵襲性真菌病的患者，臨床上常用伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈。

1.唑類

主要通過抑制細胞色素P450依賴酶(14-α-固醇去甲基酶)，從而抑制真菌細胞膜的麥角固醇的合成，導致細胞膜通透性增加和生長抑制，最終發揮抑菌的作用[10]。人體內不含14-α-固醇去甲基酶咪，所以唑類抗真菌藥物是較為安全的。

伏立康唑是新一代具有廣譜抗真菌活性的三唑類藥物。伏立康唑對念珠菌、曲霉菌、足放線菌屬以及鐮刀菌均有效果。伏立康唑的適應證是侵襲性曲霉病、非中性粒細胞減少的念珠菌血癥患者、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染。在重癥肝病合并侵襲曲霉病的患者中，伏立康唑仍然是首選藥物，但是治療劑量尚未統一。伏立康唑主要通過肝臟細胞色素P450同工酶進行氧化代謝，其中包括CYO2C19、CYP2C9和CYP3A4，但其藥物動力學在個體內和個體間存在差異性，影響因素包括年齡、肝功能、藥物相互作用和CYO2C19基因多態性[11-13]。伏立康唑的副作用是肝毒性、幻覺、睡眠障礙、視覺障礙。關于伏立康唑的劑量，說明書的標準劑量是：負荷劑量為400 mg 1/12 h(體質量大于等于40 kg)或200 mg 1/12 h(體質量小于40 kg)；維持劑量是200 mg 2/d(體質量大于等于40 kg)或100 mg 2/d(體質量小于40 kg)[14]。在使用伏立康唑抗真菌治療過程中，注意動態監測肝功能指標。但對于輕度至中度肝硬化患者(Child-Pugh A級和B級)，維持劑量應減半[15]。但是對于Child-Pugh-C級肝硬化患者，推薦伏立康唑負荷劑量和維持劑量減半可能不合適[16]。所以在使用伏立康唑抗真菌治療的過程中需要監測其血藥濃度，伏立康唑的最佳血藥濃度為1～5 μg/mL[17]。

在我們之前的研究中[18]，我們建立了慢加急性肝衰竭合并侵襲性肺曲霉病患者的優化伏立康唑方案(負荷劑量，200 mg 1/12 h；維持劑量，100 mg 1/d)。采用最佳伏立康唑方案治療的患者臨床效果良好，未觀察到不良事件(如幻覺、精神障礙、嚴重肝功能損傷)，90 d生存率高達75%，并且伏立康唑血藥濃度穩定波動于為1～5 μg/mL，因此我們首次推出了優化伏立康唑方案可能是有效且安全的。但治療療效仍需要多中心前瞻性研究進一步驗證，缺少循證醫學證據。

2. 棘白菌素類

棘白菌素類主要通過減少真菌細胞壁的關鍵成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成，導致細胞壁結構破裂，最終達到抗真菌的效果。

卡泊芬凈對念珠菌具有殺菌作用，對曲霉菌具有抑菌作用[19]。卡泊芬凈適用于經驗性治療中性粒細胞減少伴發熱的可疑真菌感染、念珠菌感染以及曲霉菌感染[20-21]。卡泊芬凈的給藥方案：負荷劑量為首劑70 mg；次日維持劑量為50 mg 1/d。不良反應有注射反應和肝毒性。因此在肝功能異常的患者中，卡泊芬凈的劑量需要調整[9]，在輕度肝功能不全(Child-Pugh 評分 5～6分)患者中，劑量無須減量，在中度肝損傷(Child-Pugh 評分 7～9分)患者中，維持劑量應減為 35 mg/d，而在重度肝損傷(Child-Pugh 評分 >9分)患者中卡泊芬凈的使用尚未有研究[22]。

米卡芬凈適應于曲霉菌和念珠菌引起的真菌血癥、呼吸道真菌病和胃腸道的真菌病。它的不良反應是肝毒性、休克及過敏反應和急性腎衰竭。米卡芬凈的劑量是根據《終末期肝病合并感染診治專家共識》[5]，在肝功能不全的患者中，米卡芬凈的劑量無需調整[21]。、

3. 多烯類

多烯類抗真菌藥物主要與真菌細胞膜上的麥角固醇結合，增加細胞膜通透性，細胞內容物流出，從而導致真菌的死亡[23]。這種藥物主要包括兩性霉素B和制霉菌素。

兩性霉素B適用于深部真菌的治療，對粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌、申克孢子絲菌、高大毛霉、新型隱球菌、念珠菌屬、煙曲霉具有殺菌作用，而對皮膚和毛發癬菌則大多耐藥。不良反應是輸液相關的不良反應、腎毒性、肝毒性等。所以對于肝功能不全的患者，兩性霉素B需要慎用[24]。

制霉菌素口服主要適用于消化道念珠菌病，因其口服后胃腸道不吸收，所以對全身真菌感染的治療效果不佳。制霉菌素對念珠菌、新型隱球菌、曲霉菌、毛霉菌、小孢子菌、莢膜組織漿胞菌、皮炎芽生菌以及皮膚蘚菌具有抑菌作用[25]。

(三) 重癥肝病合并耐藥侵襲性真菌病的治療 目前抗真菌藥物的耐藥性十分常見。根據耐藥性真菌的藥敏結果選擇相應的抗真菌藥物，對臨床診治有指導意義，但對于使用廣譜抗生素所導致的菌群失調，從而引起的真菌感染，改善微生態環境相對抗真菌治療更有意義，所以需要正確對待耐藥性真菌藥敏結果[26]。同時抗真菌藥物的聯合使用是備選的，臨床上常為唑類聯合棘白菌素類抗真菌治療，但目前仍缺乏循證醫學證據[15]。

(四)重癥肝病合并侵襲性真菌病的免疫調節治療 免疫調節治療是指利用患者本身的免疫系統，從而實現控制和根除疾病的治療方法。目前有幾種療法已經用于測試治療侵襲性真菌病，例如過繼性T細胞療法(ACT)、嵌合抗原受體(CAR)t細胞療法、粒細胞輸注、樹突狀細胞(DCs) 療法、自然殺傷細胞(NK)療法、細胞因子療法、干擾素(IFN -γ)、腫瘤壞死因子(TNF)和集落刺激因子(CSFs)等等?？拐婢幬锬退幘l生率逐年增加，而免疫調節治療耐藥性低，活性范圍廣，則有希望提高抗真菌治療的療效，但免疫調節治療費用昂貴，耗時長，操作復雜，目前其在真菌感染方面仍處于探索狀態[27]。

(五)重癥肝病合并侵襲性真菌病的中藥治療

一些中藥屬于多年生半灌木或草本植物，其提取物的主要成分包括萜類酚，卡伐克酚，百里酚和丁香酚，它們具有抗真菌的活性，對許多抗真菌藥物耐藥的白色念珠菌有抑菌活性，通過導致白色念珠菌生物膜廣泛損傷從而達到抗真菌作用[28]。同時氟康唑聯合部分中藥使用可達到抗真菌治療療效，例如黃芩苷與氟康唑聯用時能抑制耐氟康唑白色念珠菌的生長。此外，當這兩種藥物聯合使用時，小檗堿氯能顯著降低氟康唑的最低抑菌濃度，從而產生明顯協同作用。目前此類中藥大多可逆轉抗真菌藥物耐藥性，對協同抗真菌治療可能提供臨床思維[29]。

(六)重癥肝病合并侵襲性真菌病的其他治療 在重癥肝病的患者中，可以觀察到腸道炎癥和腸道通透性改變，從而導致腸道菌群紊亂，益生菌減少，而腸道有害菌增加，腸道有害物質不能代謝，肝臟解毒作用效果降低，同時加重肝臟的負擔。在《2018年肝衰竭診治指南》中，使用腸道微生物調節劑及乳果糖，有利于改善腸道菌群易位，從而減少內毒素血癥的發生[30]。有相關研究表明，在臨床試驗中，益生菌可抑制念珠菌的生長速度，可降低危重病人侵襲性念珠菌感染的發生率，可達到預防抗真菌治療的效果[20]。

有相關研究[31]，慢性乙型病毒性肝病的患者中進行糞便移植的治療，其作用機制可能與降低IL-18水平、改善腸道菌群結構和多樣性有關，減少腹腔感染發生率，提高生存率。

在重癥肝病合并侵襲性真菌病的患者中，可進行不同的血液凈化技術，其中包括血液灌流、血漿置換、血液濾過和血液灌流，其中CRRT可以通過非選擇性的方式除去炎癥因子及毒素，如TNF、IL-6、IL-8和IL-10，達到穩定內環境、改善肝功能的作用，協同抗感染治療，降低患者的死亡率，因此臨床上可酌情使用血液凈化[32-33]。

二、展望

目前重癥肝病合并侵襲性真菌病的治療仍是熱點和難點。根據許多相關臨床研究及專家共識，感染類型及分泌物病原體培養藥敏結果，為臨床醫生提供了抗真菌治療的診治思路。但是隨著耐藥性及不良反應的增加，導致抗真菌藥物的劑量尚未明確。尤其在重度肝損害的患者中，抗真菌藥物的選擇和劑量尚未達成一致。因此在臨床實踐中，可通過監測藥物的血藥濃度及肝腎功變化程度調整抗真菌藥的劑量，從而降低副作用的發生率，避免不良醫學事故發生。除了相關抗真菌治療，腸道微生態治療和血液凈化技術可能成為得力助手。在重癥肝病合并侵襲性肺曲霉病的患者中，伏立康唑是一線治療藥物，我們研究推薦的優化劑量(負荷劑量，200 mg 1/12 h；維持劑量，100 mg 1/d)可能是安全且有效的。