肺癌患者并發(fā)肌肉減少癥的危險因素分析及其與臨床預后的相關性探討

李周華，季爽，2，胡先緯，尤青海，費廣鶴，2*

本研究價值：

在中國，肺癌發(fā)生率和死亡率均居所有癌癥首位。肺癌患者常有包括焦慮、抑郁、肌肉減少癥等嚴重的癥狀負擔，嚴重影響患者的生命質量。因此，目前對于晚期肺癌患者，治療目標除了提高患者的生存率，更主要的是減少患者的癥狀負擔，維持機體功能和改善生命質量，從而改善患者的臨床預后。肺癌患者常患有肌肉減少癥，本研究肺癌患者中肌肉減少癥的發(fā)生率為52.9%，高于一般健康人群，可以推測肌肉減少癥的發(fā)生率在肺癌患者中較高，此外本研究證實了在肺癌患者中肌肉減少癥的發(fā)生與不良的臨床結局相關，因此在臨床上應該著重關注肺癌患者的肌肉減少癥發(fā)生情況，積極實施患者肌肉減少癥的早期篩查和早期診斷，并實施必要的干預措施。另外本研究可以作為國內人群肌肉減少癥診斷統(tǒng)計數(shù)據(jù)的補充，對亞洲人群肺癌并發(fā)肌肉減少癥診斷標準的制定存在重要意義。

肺癌患者常并發(fā)營養(yǎng)代謝障礙性疾病，多數(shù)肺癌患者在疾病早期即會面臨營養(yǎng)不良、骨骼肌減少甚至惡病質的風險［1］。相較于其他類型的腫瘤，肺癌患者骨骼肌減少的發(fā)生率較高，為46.8%～55.8%［2-3］。其中，疾病本身、治療方式、年齡因素等均是引起骨骼肌減少的常見原因［4］，骨骼肌的減少最終會導致肌肉減少癥（sarcopenia）的發(fā)生。

亞洲老年肌肉減少癥工作組（Asia Working Group on Sarcopenia in Older People，AWGSOP）將肌肉減少癥定義為老年人骨骼肌質量、力量及功能下降的一種病癥［5］，且肌肉減少癥與肺癌患者化療毒副作用的增加、治療效果下降及死亡率增加有關，據(jù)報道，肺癌并發(fā)肌肉減少癥患者與普通肺癌患者相比死亡風險增加3倍，且與腫瘤分期無關，嚴重影響肺癌患者的臨床預后［6］。另外肺癌患者常會出現(xiàn)生命質量下降及心理情緒變化等不適臨床結局［7］，且有報道指出抑郁與肌肉減少癥存在關聯(lián)［8］，但對于肌肉減少癥與生活質量及情緒變化研究較少。本研究旨在探討肺癌患者并發(fā)肌肉減少癥的危險因素及肌肉減少癥的發(fā)生與肺癌患者營養(yǎng)風險、情緒狀況和生命質量的關系，從而指導臨床對相關危險因素積極干預，為整體改善患者臨床預后提供方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象 招募2019年12月—2020年7月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科就診的肺癌患者為研究對象。納入標準：（1）年齡45～90歲；（2）于我科行內科保守治療或首次經臨床病理確診Ⅲ～Ⅳ期肺癌的患者（病理診斷明確）；（3）體力狀況（performance status，PS）評分［9］＜2分；（4）就診期間完成了身體成分檢測及步速、握力測試，同時完成相關的問卷調查。排除標準：（1）合并消耗性疾病或嚴重器官功能不全，如其他惡性腫瘤、消化道疾病等；（2）患有認知功能障礙、不能交流的患者，或有酒精/藥物濫用史；（3）近期有手術、創(chuàng)傷史。患者檢查前均簽署知情同意書，表示自愿參加此項研究，并通過安徽醫(yī)科大學倫理委員會（快-安醫(yī)一附院倫審-P2020-12-33）批準。

1.2 收集臨床資料 查閱患者病例，收集患者年齡、性別、受教育程度、吸煙情況、腫瘤病理類型、PS評分、患病時長、治療情況、合并癥情況、體質指數(shù)（body mass index，BMI）等資料。晨起采集患者空腹靜脈血測量血紅蛋白、乳酸脫氫酶、前白蛋白、白蛋白。長期吸煙史定義為吸煙≥10支/d，持續(xù)規(guī)律吸煙≥10年。采用Charlson合并癥指數(shù)［10］評估受試者的合并癥情況。BMI=體質量/身高2（kg/m2）。

1.3 肌肉減少癥的診斷標準 根據(jù)AWGSOP制定的標準，以骨骼肌質量降低加上力量或活動能力降低判定為肌肉減少癥［5］，并據(jù)此將患者分為肌肉減少癥組及無肌肉減少癥組。

1.3.1 四肢肌肉量 采用韓國Biospace公司的InBody 720人體成分分析儀測定人體成分指標。患者在晨起空腹狀態(tài)下脫去鞋襪，站立在分析儀平板上，雙腳后跟及腳掌分別接觸腳電極，上臂下垂，雙手分別接觸手電極進行檢測，測量四肢肌肉量。骨骼肌質量指數(shù)（skeletal muscle mass index，SMI）= 四肢肌肉量 /身高2（kg/m2）。SMI：男性 ＜7.0 kg/m2，女性 ＜5.7 kg/m2定義為肌肉質量降低。

1.3.2 握力 采用握力計（CAMRY，型號EH101）檢測兩組握力，囑研究對象身體直立，優(yōu)勢手持握力計，兩腳分開，兩臂下垂，以最大力緊握把柄，測試2次，取最大值。男性握力 ＜26 kg，女性握力 ＜18 kg 評定為肌力降低。

1.3.3 步速 采用秒表測量患者步速，患者以日常行走速度行走6 m，記錄所用時間，步速＜0.8 m/s評定為活動能力降低。

1.4 營養(yǎng)評估 采用營養(yǎng)風險篩查2002量表（Nutritional Risk Screening 2002，NRS2002）［11］評 估患者營養(yǎng)狀況，內容包含疾病評分、年齡評分及營養(yǎng)情況評分3項，各項相加得總分（總分為1～5分），其中總分≥3分被認為存在營養(yǎng)不良風險。

1.5 臨床預后相關指標 采用量表評估入組肺癌患者情緒狀況、生命質量。

1.5.1 焦慮、抑郁篩查 使用醫(yī)院焦慮抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）［12］進行焦慮、抑郁情況評定。該量表分為兩個子量表：焦慮量表和抑郁量表，各包含7個項目，用于評估過去1周的焦慮、抑郁癥狀。總得分和分量表得分越高，表明癥狀越嚴重；總得分＞7分表明患者存在焦慮或抑郁。

1.5.2 生命質量評估 采用生命質量核心量表（Quality-of-Life Questionnaire-Core 30，QLQ-C30）［13］評估患者生命質量，該量表由30個項目構成，分別由軀體功能、情感功能、角色功能、社會功能、認知功能構成5個功能維度；疲倦、疼痛、惡心和嘔吐構成3個癥狀維度；氣促、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經濟困難構成6個單一癥狀條目；總健康狀況構成最后1個整體生命質量維度。其中第1～28項可分為從沒有、有點、較多至非常多4個等級，分別記為1～4分；最后2項分為7個等級，分別記為1～7分。各項維度原始分數(shù)經過線性轉換為標準分數(shù)（0～100取值）為最終得分。功能維度和整體生命質量維度各部分得分越高，表明生命質量越高；而癥狀維度各部分得分越高，則表明生命質量越差。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用單因素分析及二元Logistic回歸分析肺癌并發(fā)肌肉減少癥的獨立危險因素，納入Logistic回歸分析的條件為P＜0.15的因素及臨床上認為與肌肉減少癥相關的因素。相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 本研究共87例肺癌患者符合納排標準，其中男70例，女17例；年齡47～90歲，平均年齡（63.3±9.6）歲。87例入組患者中，肌肉減少癥組46例（52.9%），無肌肉減少癥組41例（47.1%）。肌肉減少癥組患者年齡、長期吸煙比例、Charlson合并癥指數(shù)、NRS2002評分、有營養(yǎng)不良風險比例高于無肌肉減少癥組，BMI、四肢肌肉量、SMI低于無肌肉減少癥組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者性別、受教育程度、腫瘤病理類型、PS評分、患病時長、有初始治療比例、血紅蛋白水平、乳酸脫氫酶水平、前白蛋白水平、白蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組肺癌患者的基本臨床資料及營養(yǎng)不良風險比較Table 1 Comparison of clinical baseline data and malnutrition risk between two groups of lung cancer patients

2.2 肺癌并發(fā)肌肉減少癥影響因素的二元Logistic回歸分析 以有無并發(fā)肌肉減少癥作為因變量（賦值：否=0，是=1），納入與肌肉減少癥相關指標年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男=0，女=1）、長期吸煙史（賦值：無=0，有=1）、患病時長（賦值：實測值）、初始治療（賦值：無=0，有=1）、Charlson合并癥指數(shù)（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、NRS2002評分（賦值：實測值）為自變量，進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，長期吸煙史、患病時長、BMI、NRS2002評分是肺癌并發(fā)肌肉減少癥的影響因素（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組肺癌患者的心理狀況比較 肌肉減少癥患者焦慮量表得分、抑郁量表得分高于無肌肉減少癥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肺癌患者心理狀況比較（±s，分）Table 3 Comparison of the psychological status of the two groups of lung cancer patients

表3 兩組肺癌患者心理狀況比較（±s，分）Table 3 Comparison of the psychological status of the two groups of lung cancer patients

組別 例數(shù) 焦慮量表得分 抑郁量表得分肌肉減少癥組 46 7.63±2.96 7.10±2.25無肌肉減少癥組 41 6.04±3.08 5.97±1.87 t值 -2.436 -2.557 P值 0.017 0.012

2.4 兩組肺癌患者QLQ-C30各維度得分比較 肌肉減少癥組患者QLQ-C30總分，軀體功能、角色功能、情感功能、社會功能得分低于無肌肉減少癥組，而疲倦、疼痛、氣促及食欲喪失得分高于無肌肉減少癥組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者認知功能、惡心和嘔吐、失眠、腹瀉、便秘及經濟困難得分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組肺癌患者QLQ-C30總分及各維度得分比較（±s，分）Table 4 Comparison of the total score of QLQ-C30 and scores of various dimensions between the two groups of lung cancer patients

表4 兩組肺癌患者QLQ-C30總分及各維度得分比較（±s，分）Table 4 Comparison of the total score of QLQ-C30 and scores of various dimensions between the two groups of lung cancer patients

組別 例數(shù) QLQ-C30總分 軀體功能得分 角色功能得分 情感功能得分 認知功能得分 社會功能得分 疲倦得分肌肉減少癥組 46 40.37±15.61 75.61±7.97 72.05±14.08 79.31±14.88 91.65±10.99 77.13±15.86 27.17±13.64無肌肉減少癥組 41 49.15±12.33 80.94±10.27 79.23±12.79 87.15±11.65 93.48±11.12 84.52±13.13 19.76±11.51 t值 2.885 2.716 2.476 2.752 0.772 2.349 -2.719 P值 0.005 0.008 0.015 0.007 0.442 0.021 0.008組別 惡心和嘔吐得分 疼痛得分 氣促得分 失眠得分 食欲喪失得分 腹瀉得分 便秘得分 經濟困難得分肌肉減少癥組 14.08±11.07 15.90±13.11 34.02±26.72 20.99±19.04 28.95±23.91 12.58±16.32 10.85±15.78 23.16±18.39無肌肉減少癥組 11.34±10.80 10.12±10.43 21.11±24.42 18.68±16.73 16.24±22.48 10.55±15.68 11.37±15.98 22.74±17.36 t值 -1.166 -2.255 -2.342 -0.599 -2.545 -0.584 0.150 -0.110 P值 0.247 0.027 0.022 0.551 0.013 0.561 0.881 0.913

2.5 肺癌患者并發(fā)肌肉減少癥與心理狀況、生命質量相關性分析 肺癌患者并發(fā)肌肉減少癥與焦慮量表得分、抑郁量表得分及疲倦、疼痛、氣促、食欲喪失得分均呈正相關（P＜0.05），與QLQ-C30總分及軀體功能、角色功能、情感功能、社會功能得分均呈負相關（P＜0.05）。肺癌患者并發(fā)肌肉減少癥與認知功能、惡心和嘔吐、失眠、腹瀉、便秘及經濟困難得分無相關性（P＞0.05），見表 5。

表5 肺癌患者并發(fā)肌肉減少癥與心理狀況、生命質量相關性分析（n=46）Table 5 Correlation analysis between sarcopenia，psychological status and quality of life

3 討論

肌肉減少癥由ROSENBERG［14］于1989年首次命名，被認為是隨年齡增長出現(xiàn)骨骼肌含量減少及功能障礙的退行性病變。后來隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)除了年齡因素以外，活動、營養(yǎng)以及疾病（慢性疾病或惡性腫瘤）均可出現(xiàn)骨骼肌減少從而導致肌肉減少癥的產生［15］。本研究中肺癌患者肌肉減少癥的發(fā)生率為52.9%，與既往報道一致［2-3］。通過回歸分析發(fā)現(xiàn)有長期吸煙史、病程較長、BMI小和有營養(yǎng)不良風險是肺癌患者并發(fā)肌肉減少癥的獨立危險因素。另外肌肉減少癥的發(fā)生與肺癌患者較差的生命質量以及焦慮、抑郁癥狀等不良臨床預后相關。

以往研究表明，吸煙可以導致肺癌患者發(fā)生肌肉減少癥［3］，也是肺癌發(fā)生、進展的主要危險因素。香煙成分可以通過氧化應激誘導骨骼肌蛋白降解，進而促進肌肉減少癥的發(fā)生［16］。而在本研究中，患者的吸煙情況被進一步分成有無長期吸煙史后，研究發(fā)現(xiàn)長期吸煙是肺癌并發(fā)肌肉減少癥的危險因素。強調早期戒煙，減少香煙攝入對于降低肺癌及肌肉減少癥發(fā)生率具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)隨著肺癌患者病程的延長，肌肉減少癥的發(fā)生率上升，既往相關研究也表明病程較長的患者易出現(xiàn)活動減少、長期久坐導致的肌肉失用性萎縮［17］。肺癌患者常會出現(xiàn)蛋白質-能量營養(yǎng)不良，潛在機制為蛋白質合成減少、降解增加、胰島素抵抗、脂肪分解，從而導致身體成分的改變，突出表現(xiàn)為肌肉含量丟失、體質量下降，從而導致肌肉減少癥的發(fā)生［18］。NRS2002廣泛應用于癌癥患者營養(yǎng)不良風險篩查，包含主觀和客觀因素。本研究肺癌患者有營養(yǎng)不良風險40例（45.9%），而肌肉減少癥患者營養(yǎng)不良發(fā)生率是無肌肉減少癥患者的3倍。隨著NRS2002評分增加，肺癌患者并發(fā)肌肉減少癥的風險也隨之增加。早期發(fā)現(xiàn)患者營養(yǎng)不良，及時予以營養(yǎng)支持治療，可以降低甚至逆轉肌肉減少癥的發(fā)生［19］。即使是無營養(yǎng)不良風險的肺癌患者，也有34.8%的患者并發(fā)肌肉減少癥，鑒于肌肉減少癥與肺癌患者不良預后和臨床結局有關，對于無營養(yǎng)不良風險的患者也需警惕肌肉減少癥的發(fā)生。低BMI是肌肉減少癥發(fā)病的危險因素已經得到廣泛認可［20］。但在本研究中，尚未發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)營養(yǎng)評價指標白蛋白、前白蛋白在兩組間存在差異，一方面這些血清蛋白水平不會隨著營養(yǎng)攝入的變化而變化，另一方面還受到疾病急緩、炎性水平的影響，因此并不能作為反映營養(yǎng)狀態(tài)的可靠指標［21］。此外有研究報道，治療情況（化療）會導致骨骼肌減少［22］，但本研究未發(fā)現(xiàn)兩組患者中初始治療情況對肺癌患者肌肉減少癥的發(fā)生率產生影響，可能是因為并非所有化療方案均表現(xiàn)出骨骼肌減少依賴的毒性［23］。

在本研究中，肌肉減少癥患者抑郁量表得分、焦慮量表得分均高于無肌肉減少癥患者，表明肌肉減少癥患者更易出現(xiàn)情緒障礙。國內針對社區(qū)老年人的一項研究表明，肌肉減少癥與抑郁障礙存在正相關關系［24］。癌癥患者抑郁癥狀與食欲喪失、活動能力降低之間的關系可能是肌肉減少癥與抑郁之間的聯(lián)系機制［25］。抑郁癥可以影響患者的身體健康、心理健康、社會關系等［26-27］，所以本研究中肌肉減少癥患者軀體功能、角色功能、情感功能、社會功能各維度得分均低于無肌肉減少癥組患者。通過兩組肺癌患者QLQ-C30量表各維度得分結果分析，肌肉減少癥患者QLQ-C30總分低于無肌肉減少癥患者，表明肺癌并發(fā)肌肉減少癥患者生命質量較差，這與多項相關報道一致［28-29］。據(jù)報道，與肌肉減少癥相關的體能減退會降低患者的功能活動能力，從而對癌癥患者生命質量產生不利的影響［30］。本研究中肌肉減少癥患者疲倦維度得分高于無肌肉減少癥患者，有研究表明疲勞與骨骼肌質量的喪失有關［31］，也有文獻報道在癌癥引起的肌肉萎縮中，大鼠的抗疲勞能力有所下降［32］。此外，食欲喪失、疼痛、氣促也是肺癌患者常見的疾病相關癥狀，本研究發(fā)現(xiàn)上述癥狀得分在肺癌并發(fā)肌肉減少癥患者中更高，推測可能是由于疼痛、氣促與患者活動能力降低有關。但本研究為橫斷面研究，研究樣本例數(shù)有限，且采用問卷調查形式，可能會存在一定的信息偏倚。因此未來研究應增加樣本量，進行前瞻性研究以明確治療前后、治療中肌肉減少癥發(fā)病情況以及對生命質量和情緒變化的影響，納入更多的相關因素，充分探討肺癌并發(fā)肌肉減少癥的危險因素。

綜上所述，及早戒煙、適當運動，對肺癌患者定期進行營養(yǎng)評估，早期發(fā)現(xiàn)和糾正營養(yǎng)不良，有助于減少肺癌患者肌肉減少癥的發(fā)生，此外本研究可為肺癌患者骨骼肌功能障礙發(fā)生機制的探索提供方向，為臨床早期采取合理、有效的干預措施提供科學依據(jù)，為整體改善肺癌患者生命質量及心理狀況等臨床預后提供新思路。

作者貢獻：李周華、費廣鶴進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學處理，結果的分析與解釋；李周華、季爽、胡先緯、尤青海進行數(shù)據(jù)收集、整理；李周華撰寫論文；李周華、季爽、費廣鶴進行論文的修訂；費廣鶴負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。