基線血脂水平對非三陰性乳腺癌患者預后的影響研究

吳文霞，張萌

本研究創新點：

本研究結果提示不恰當的血脂水平除了導致心腦血管疾病風險增高外，還可促進乳腺癌的發生、發展。本研究發現基線高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平＜1.14 mmol/L是非三陰性乳腺癌進展、預后差的獨立危險因素。臨床上，對于新確診乳腺癌患者，?？漆t師應關注患者的基線血脂水平，尤其是對于HDL-C＜1.14 mmol/L的患者，更應該引起重視，加強監測和管理，必要時可考慮選擇更優化的治療方案。而對于全科醫師，關注患者血脂水平，從而識別乳腺癌發病及預后差的高危人群，定期監測血脂，加強患者的教育和生活指導，以期降低乳腺癌發病和死亡風險，具有重要的臨床意義。

本研究為一項單中心研究，樣本量較少，隨訪時間較短。后續可能會進一步增加研究樣本量，延長隨訪時間，進一步明確血脂與乳腺癌預后的關聯，并嘗試探索其中的機制。

乳腺癌是目前全球女性最常見的惡性腫瘤，也是最常見的女性腫瘤致死性疾病［1-3］。乳腺癌發病危險因素包括性別、年齡、雌激素、基因突變和家族遺傳史等［4］。已有研究表明，血脂代謝與乳腺癌發病顯著相關［5-7］。而近期研究提示，基線血脂水平還可能與病理特征、乳腺癌分期、無病生存期（DFS）及總生存期（OS）緊密相關，然而，既往研究結果不一，并且血脂對乳腺癌預后的影響因患者病理分型不同而異［8-9］。三陰性乳腺癌是乳腺癌病理類型中特殊的一種，其病理特點為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體2（HER-2）均為陰性。三陰性乳腺癌通常進展快、預后差［10］。研究顯示，對于三陰性乳腺癌，基線高三酰甘油（TG）和低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平與患者的DFS和OS縮短有關，是其預后差的危險因素［8-9，11］。非三陰性乳腺癌是指 ER、PR 或 HER-2 任一項表達陽性。與三陰性乳腺癌相比，非三陰性乳腺癌進展相對較慢、DFS及OS相對更長。探索血脂水平對該類乳腺癌分期和預后的影響，以期進一步改善該類患者預后，亦具有重要的臨床意義。然而目前關于血脂水平與非三陰性乳腺癌腫瘤分期、臨床病理特點之間關系的研究較少，且對其預后的影響仍存在爭議［8-9，12-13］。因此本研究旨在探討對于未合并糖尿病、冠心病、腦血管疾病，且未使用過降糖藥、調脂藥物，未接受任何輔助治療的非三陰性乳腺癌患者，基線血脂水平對其乳腺癌分期及預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為一項隊列研究，已獲得了中山大學孫逸仙紀念醫院醫學倫理委員會的批準（批號：SYSEC-KY-KS-2019-066）。2019年1月 —2021年 3月檢索中山大學孫逸仙紀念醫院2016年1月—2017年3月電子病歷系統中非三陰性乳腺癌患者202例。納入標準：（1）具備一般資料和檢驗數據、腫瘤病理及免疫組化結果；（2）無糖尿病、血脂異常、冠心病、腦血管疾病及相關藥物使用史。排除標準：（1）三陰性乳腺癌及Ⅳ期乳腺癌患者；（2）取得病理結果前接受過輔助治療；（3）肝腎功能異常者。

1.2 臨床資料收集 通過本院電子病歷系統收集資料。一般資料包括年齡、絕經狀態、高血壓史、體質指數（BMI）?？崭寡獦吮緳z驗血糖、血脂〔包括總膽固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HDL-C、載脂蛋白A1（APOA1）、載脂蛋白B（APOB）、載脂蛋白E（APOE）〕、超敏C反應蛋白（hsCRP）、尿酸。病理結果包括腫瘤大?。═分期）、淋巴結轉移（N分期）及ER、PR、HER-2、Ki-67、組織分級。腫瘤臨床及病理分期依據 AJCC （American Joint Committee on Cancer Classification，version 2.2018，http://www.nccn.org/patients）分期標準。乳腺癌病理分型Luminal A是指 ER（+）、PR（+，高表達）、HER-2（-）、Ki-67＜15%；Luminal B即為ER（+）、PR（低表達或陰性）、HER-2（-）、Ki-67＞30%。將患者按照腫瘤分期進行分組，即乳腺癌分期Ⅰ～Ⅱ期為組1，Ⅲ期為組2。

1.3 隨訪資料收集 所有患者按照乳腺專科意見，術后2年內每3個月復查，2年后每半年復查。復查項目包括血常規、生化檢查、腫瘤指標、乳腺及腋窩彩超、腹部彩超。每年復查乳腺鉬靶、胸部X線，必要時行CT/MR檢查。通過電子病歷系統查詢，結合電話隨訪，隨訪終點事件為無病生存（無復發、轉移）或死亡，并記錄DFS及OS。隨訪終點為確診后3年或死亡。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析血脂水平預測乳腺癌Ⅲ期的最佳截斷值；采用Kaplan-Meier法繪制OS及DFS的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗；血脂對乳腺癌DFS及OS的影響采用多因素Cox回歸模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 202例患者平均年齡為（48±11）歲，34.2%的患者為絕經狀態，詳見表1。組2 TG水平高于組1，而HDL-C水平低于組1，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組年齡、絕經狀態、高血壓史、BMI、血糖、TC、LDL-C、APOA1、APOB、APOE、hsCRP、尿酸水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 非三陰性乳腺癌患者臨床資料〔n（%）〕Table 1 Clinical general information of patients

表2 兩組部分臨床資料比較Table 2 The comparison of some clinical data between the two groups

2.2 TG和HDL-C預測腫瘤分期的ROC曲線 TG和HDL-C預測腫瘤分期Ⅲ期的最佳截斷值分別為1.39 mmo/L〔ROC曲 線 下 面 積（AUC） 為 0.626，95%CI（0.562，0.690）〕 和 1.14 mmol/L〔AUC 為 0.599，95%CI（0.531，0.668）〕。根據最佳截斷值，比較不同血脂水平患者腫瘤分期及免疫組化特點。TG≥1.39 mmol/L 和 HDL-C＜1.14 mmol/L 患 者 Ⅲ 期 比 例 高 于TG＜1.39 mmol/L 和 HDL-C ≥ 1.14 mmol/L 者，差異有統計學意義（P＜0.05）。TG≥1.39 mmol/L患者淋巴結轉移比例高于TG＜1.39 mmol/L者，差異有統計學意義（P＜0.05）。HDL-C＜1.14 mmol/L 患者腫瘤 T 分期高于HDL-C≥1.14 mmol/L者，差異有統計學意義（P＜0.05）；其他分子表型、HER-2表達、腫瘤組織分級及Ki-67比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同HDL-C、TG水平乳腺癌患者病理特征比較〔n（%）〕Table 3 Pathological and clinical characteristics of patients according to the different level of HDL-C and TG

2.3 生存曲線 HDL-C≥1.14 mmol/L患者總生存率（98.1%）高于HDL-C ＜1.14 mmol/L患者（90.9%），差異有統計學意義（χ2=4.669，P=0.031），見圖1A。HDL-C＜1.14 mmol/L患者無病生存率（77.4%）低于HDL-C≥1.14 mmol/L患者（89.8%），差異有統計學意義（χ2=3.859，P=0.049），見圖1B。TG≥1.39 mmol/L和TG＜1.39 mmol/L患者無病生存率（89.3%、85.1%）和總生存率（96.7%、97.1%）比較，差異無 統 計 學 意 義（χ2=0.583，P=0.445；χ2=0.028，P=0.868），見圖2A、2B。

圖1 不同HDL-C水平評估總生存率和無病生存率的生存曲線Figure 1 Different HDL-C levels were used to evaluate the survival curve of overall survival and disease-free survival

圖2 不同TG水平評估總生存率和無病生存率的生存曲線Figure 2 Survival curve of total survival rate and disease free survival rate evaluated by different TG levels

2.4 多因素Cox回歸模型 因變量為無病生存和死亡，無病生存（賦值：是=0，否=1）或死亡（賦值為：是=0，否 =1）。自變量為 HDL-C（賦值：＜1.14 mmol/L=1，≥ 1.14 mmol/L=0） 和 TG（ 賦 值：≥ 1.39 mmol/L=1，＜1.39 mmol/L=0），HDL-C＜1.14 mmol/L 和 TG ≥ 1.39 mmol/L賦值為1，即為參考變量。矯正絕經狀態、BMI、血壓和血糖水平后，HDL-C＜1.14 mmol/L為復發轉 移〔HR=2.907，95%CI（1.024，8.255），P=0.045〕和 死 亡〔HR=8.718，95%CI（1.148，66.198），P=0.036〕的危險因素，見表4。

表4 多因素風險比例回歸模型分析矯正絕經狀態、高血壓、BMI和血糖水平后TG和HDL-C對總生存和無病生存的影響Table 4 Multivariable hazard ratios for overall mortality and disease-free survival by pre-diagnostic lipids after adjusting for menopausal status，hypertension，BMI and glucose status

3 討論

血脂異常是乳腺癌發病的高危因素之一，目前研究發現血脂水平還可能與乳腺癌分期、病理特點、DFS及OS緊密相關，但研究結果存在爭議［6-8，14］。本研究探討對于無合并糖尿病、冠心病、腦血管疾病，且未使用過降糖藥、調脂藥物，未接受輔助治療的非三陰性乳腺癌患者，基線血脂水平對乳腺腫瘤分期及預后的影響。

本研究發現，TG≥1.39 mmol/L患者乳腺癌腫瘤分期比TG＜1.39 mmol/L患者差，但與其3年預后無顯著相關性。既往關于TG與乳腺癌分期和預后的研究結論不一。RODRIGUES等［9］研究顯示，基線TG與總體乳腺癌病理特點及分期無顯著相關性。LOFTEROD等［8］發現TG≥1.23 mmol/L的三陰性乳腺癌患者總死亡率是TG≤0.82 mmol/L的3倍，但是，與總體乳腺癌或非三陰性乳腺癌的預后無顯著相關性；并且該研究表明，對于HER-2陽性的乳腺癌，TG水平與乳腺癌總體死亡率呈負相關。而LI等［12］學者發現低TG水平與乳腺癌預后差有關。本研究與部分既往研究結論類似。然而本研究樣本量較小，且隨訪時間較短。為進一步明確TG與非三陰性乳腺癌預后的相關性，可能需要更大樣本量及更長的隨訪時間。

本研究結果顯示，基線 HDL-C＜1.14 mmol/L 患者乳腺癌腫瘤分期比HDL-C≥1.14 mmol/L更差，HDL-C＜1.14 mmol/L是其臨床預后結局差的獨立預測因子。研究表明HDL-C是乳腺癌發病的高危因素［7］。然而既往研究并未發現HDL-C與乳腺癌腫瘤大小、分期顯著相關［9］。研究表明，基線HDL-C與三陰性乳腺癌預后差相關，但與其他類型乳腺癌無顯著相關性［8］。本研究表明，基線HDL-C水平與非三陰性乳腺癌分期及預后顯著相關。這提示，基線HDL-C水平可以協助識別臨床預后差的高危型非三陰性乳腺癌患者。對該類患者，臨床醫師可能需要加強管理、必要時調整治療方案，從而改善其預后。

RODRIGUES等［9］研究表明基線高LDL-C水平與乳腺癌高腫瘤級別、高增殖指數和進展的腫瘤分期有關，并且發現診斷時高LDL-C水平與更短的DFS有關。EMAUS等［13］發現高總膽固醇血癥與乳腺癌總體死亡率升高相關。然而，有研究并沒有發現膽固醇與腫瘤之間的關聯［5］。甚至腫瘤患者膽固醇水平更低，他汀類降脂藥物甚至會導致腫瘤發生［15-16］。本研究亦沒有發現TC或LDL-C水平與腫瘤分期明顯相關。

包括本項研究在內，雖然多項臨床流行病研究揭示了血脂代謝與腫瘤之間的關聯，但其中的機制尚未明確。TG是膽固醇儲存的形式，以游離脂肪酸的形式釋放。因此，高三酰甘油血癥與高游離脂肪酸水平有關。而游離脂肪酸可能促進腫瘤的發生和發展［17］。HDL-C被證明可以通過移除細胞內過多膽固醇來維持正常細胞膽固醇穩態，且具有許多其他功能，其與胰島素樣生長因子（IGF-I）水平負相關，而IGF-I被發現與絕經后乳腺癌發生有關［18-19］。具體的機制尚有待進一步研究證實。

綜上所述，基線TG水平越高和HDL-C水平越低，乳腺癌腫瘤分期更進展。HDL-C＜1.14 mmol/L是非三陰性乳腺癌臨床預后差的獨立預測因素。

作者貢獻：吳文霞進行研究設計與實施，收集資料、整理、撰寫論文，并對文章負責；張萌負責質量控制及審校。

本文無利益沖突。