血漿copeptin、IGF-1 水平對動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者預后的評估價值

吳高遠，倪永豐，錢洪波，潘捷，殷駿，吳問亮

安慶市第一人民醫院神經外科，安徽安慶246000

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）是蛛網膜下腔出血中最常見的類型，約占蛛網膜下腔出血總數的85%，多數aSAH 合并嚴重并發癥，具有極高的致死率，10%～25%患者死于住院前，即便存活亦常遺留殘疾［1］。aSAH 預后受神經損傷程度、血流動力學、腦血管穩態、血腦屏障是否完好、神經元恢復等多種因素影響。和肽素（copeptin）是內源性應激標志物，具有調節滲透壓、血流動力學、體液穩態等作用。copeptin 在體內分布穩定，對心腦血管疾病診斷、病情評估有較高價值［2］。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是生長激素關鍵調節因子，具有維持神經元存活和軸突生長功能，在神經內分泌調節中發揮重要作用。IGF-1 缺乏可能參與腦出血后垂體功能障礙進程［3］。本研究擬探討copeptin、IGF-1在aSAH 預后預測中的價值，以期為臨床aSAH 患者風險評估、預后判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇 2018 年 1 月—2020 年 1 月我院神經外科收治的142例aSAH 患者。納入標準：①劇烈頭痛、腦膜刺激征陽性，顱腦CT 和MRI 提示與動脈瘤相關的出血灶；②符合2015 版《中國蛛網膜下腔出血診治指南》中的診斷標準［4］；③首次診斷aSAH，既往無腦出血病史。排除標準：①顱腦外傷、高血壓導致的腦出血；②煙霧病、動靜脈畸形、假性動脈瘤；③入院48 h 內死亡患者或發生腦疝患者。本研究獲得我院倫理委員會批準，入組前均告知患者或其家屬本研究目的和內容，均表示同意，簽署同意書，研究期間嚴格遵循倫理學原則，保障患者隱私和安全。

1.2 臨床資料收集 收集患者性別、年齡、體質量指數、吸煙史、飲酒史、基礎疾病、血壓、動脈瘤直徑、Hunt-Hess 分級［5］、改良 Fisher 分級［6］、世界神經外科醫師聯盟委員會的蛛網膜下腔出血（WFNS）分級［7］、治療方式、機械通氣、有無瞳孔擴張、并發癥等信息。

1.3 血漿copeptin、IGF-1檢測 所有患者入組后24～48 h采集清晨靜脈血5 mL，經離心（4 ℃，3 000 r/min離心15 min，離心半徑10 cm）后取血漿保存于-80 ℃超低溫冰箱（Thermo Fisher 公司）待檢。取出樣品快速解凍血漿樣品，ALISEI 全自動酶標儀（意大利SEAC公司）采用酶聯免疫吸附試驗檢測血漿copeptin、IGF-1，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.4 隨訪 發病后3 個月采用改良Rankin 量表（mRS）評價患者預后情況，mRS 評分≤2 分為預后良好組 44 例，mRS 評分＞2 分為預后不良組［8］98 例。

1.5 統計學方法 采用SPSS25.0 統計軟件。計量資料符合正態分布以表示，組間比較采用t檢驗。計數資料、等級資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。采用Logistic 逐步回歸分析aSAH 患者預后的危險因素。應用受試者工作特征（ROC）曲線進行診斷效能分析，以曲線下面積（AUC）為主要判斷指標。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 預后不良組年齡（67.19±6.34）歲，體質量指數（25.06 ± 3.03）kg/m2，收縮壓（156.35± 8.34）mmHg，舒張壓（76.33± 4.39）mmHg；預后良好組年齡（63.73 ± 6.73）歲，體質量指數（25.42 ± 3.11）kg/m2，收縮壓（145.47 ± 6.92）mmHg，舒張壓（75.42±4.02）mmHg。預后不良組年齡、收縮壓高于預后良好組（P均＜0.05），女性、合并糖尿病、機械通氣、瞳孔擴張、保守治療、WFNS 分級Ⅲ～Ⅳ級、Hunt-Hess 分級Ⅲ～Ⅴ級、改良Fisher 分級Ⅲ～Ⅳ級、遲發性腦缺血、腦出血、腦血管痙攣比例高于預后良好組（P均＜0.05）。兩組體質量指數、舒張壓、吸煙史、飲酒史，合并高血壓、高脂血癥、冠心病以及動脈瘤直徑比較均無統計學差異（P均＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較［例（%）］

2.2 不同預后患者血漿copeptin、IGF-1水平比較 預后不良組、預后良好組血漿copeptin 水平分別為（1.96 ± 0.35）、（0.85 ± 0.21）ng/mL，IGF-1 水平分別為（2.02 ± 0.21）、（3.51 ± 0.37）ng/mL，兩組比較，P均＜0.01。

2.3 影響aSAH 患者預后的多元Logistic 回歸分析 以aSAH預后為因變量，以單因素分析中有統計學差異的變量為自變量：預后（Y）：0=良好，1=不良；年齡（X1：1 為＜65 歲，2 為≥65 歲）、性別（X2：1=男，2=女）、收縮壓（X3：1為＜150 mmHg，2為≥150 mmHg）、合并糖尿病（X4：1=否，2=是）、機械通氣（X5：1=否，2=是）、瞳孔擴張（X6：1=否，2=是）、治療方式（X7：1=血管介入/開顱動脈瘤夾閉術，2=保守治療）、WFNS分級（X8：1=Ⅰ～Ⅱ級，2=Ⅲ～Ⅳ級）、Hunt-Hess分級（X9：1=Ⅰ～Ⅱ級，2=Ⅲ～Ⅴ級）、改良Fisher 分級Ⅲ～Ⅳ級（X10：1=Ⅰ～Ⅱ級，2=Ⅲ～Ⅳ級）、遲發性腦缺血（X11：1=否，2=是）、腦出血（X12：1=否，2=是）、腦血管痙攣（X13：1=否，2=是）。代入Logistic回歸方程。結果顯示，WFNS 分級Ⅲ～Ⅳ級、并發腦血管痙攣、高copeptin、低 IGF-1 是 aSAH 預后不良的危險因素（P均＜0.01），見表2。進一步校正WFNS分級、腦血管痙攣后，copeptin（OR=1.625，95%CI：1.504～1.905，P＜0.01）、IGF-1（OR=1.823，95%CI：1.653～2.035，P＜0.01）與aSAH患者預后相關（P均＜0.01）。

表2 影響aSAH預后的多元Logistic回歸分析

2.4 血漿 copeptin、IGF-1 水平對 aSAH 患者預后預測的價值分析 ROC 曲線分析血漿copeptin、IGF-1水平預測aSAH 患者預后的AUC分別為0.739、0.770，copeptin、IGF-1 聯合預測 aSAH 預后不良的AUC為 0.905，高于單獨 copeptin、IGF-1（Z分別為2.536、2.264，P均＜0.05）。血漿 copeptin、IGF-1 及二者聯合預測aSAH 預后不良的最佳截斷值、靈敏度、特異度、約登指數見表3。

表3 血漿copeptin、IGF-1水平預測aSAH患者預后的效能分析

3 討論

aSAH是臨床常見的出血性腦血管疾病，好發于女性，可能與激素水平有關。aSAH發病還與年齡有關，隨著年齡增加其發病率呈增長趨勢［1］。aSAH 對神經系統功能以及多個器官均產生嚴重影響。aSAH病因、發病機制復雜，臨床癥狀不一，病情進展快，病死率高。評估aSAH 預后有助于早期發現危險因素，采取有效措施，降低患者病死率和神經功能惡化。WFNS評分、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級易于臨床醫師掌握，但缺乏客觀充足的影像學證據以及生物學指標，在aSAH 預后評估中存在一定局限性。因此，尋找與aSAH 預后密切相關的分子機制有重要意義。

copeptin 是精氨酸加壓素（AVP）前體C-末端糖基化多肽，AVP 由垂體后葉釋放，具有升高血壓、收縮血管、抗利尿循環等作用，參與腦血管穩態維持。AVP 半衰期短，其臨床應用受限，copeptin 具有和AVP 相同病理生理作用，比AVP 更穩定，逐漸成為AVP 的替代生物學指標。copeptin 已被證實與急性ST段抬高心肌梗死［9］、冠心病、冠脈病變嚴重程度［10］等密切相關。血漿copeptin 水平在腦梗死、顱內出血和蛛網膜下腔出血患者中明顯升高，參與腦血管疾病患者神經受損、不良臨床結局過程［2］。本研究發現，copeptin 水平與aSAH 患者發病3 個月后預后有關，高copeptin 水平預示更高的致殘和死亡風險，說明copeptin 水平越高，神經受損越嚴重，預后越差。ZHENG等［11］認為，copeptin是aSAH患者臨床結局強有力的預測因子，預測效能超過NSE、S100B 等神經損傷相關指標。copeptin 參與aSAH 預后的機制尚不明確，可能機制：aSAH后腦組織缺血缺氧，血流動力學異常，copeptin 作為神經內分泌應答的一部分生成增加，通過激活下丘腦—垂體—腎上腺軸促使腎上腺皮質激素釋放，調節滲透壓，維持血流動力學穩定［12］。

IGF-1 是一種分泌型小肽生長因子，參與機體生長、組織修復、碳水化合物、蛋白質和脂質代謝等多種生理和病理生理過程，與糖尿病、高血壓等慢性疾病發病有關［13］。近期研究顯示，約12.1%創傷性腦損傷和 aSAH 患者血漿 IGF-1 水平明顯下降［14］，提示IGF-1 缺失與aSAH 發病可能存在密切聯系。IGF-1 是否能為aSAH 預后評估提供有效信息尚不清楚。本研究多因素分析結果顯示，低IGF-1 水平是aSAH 患者發病3 個月后神經功能惡化的危險因素，說明IGF-1 缺失可能與aSAH 神經功能惡化和不良預后有關。IGF-1 參與aSAH 患者病情進展的機制：aSAH可導致垂體功能障礙，影響生長激素分泌，IGF-1 作為生長激素調節蛋白其表達也出現下降，IGF-1 活性降低影響神經元生長，促使神經細胞凋亡、壞死，導致神經退行性病變和神經功能的惡化［15］。IGF-1 缺乏可引起腦血管壁病理重塑，導致管壁肥厚，彈性降低，IGF-1 水平下降可能促進了腦出血的發生。動物研究顯示，重組IGF-1 制劑可降低p-GSK3蛋白和促分裂原激活的蛋白激酶表達，增加緊密連接相關蛋白occludin 和claudin-5 表達，減少腦出血小鼠腦水腫，降低血腦屏障通透性，改善神經行為［16］。

本研究ROC 曲線分析結果顯示，血漿copeptin、IGF-1 預測 aSAH 患者預后的AUC為 0.739、0.770，提示copeptin、IGF-1 可作為一種新的生物標志物評價aSAH患者預后。copeptin、IGF-1聯合提高了預測aSAH患者預后不良的效能，說明copeptin升高、IGF-1降低的aSAH 患者發病3 個月內神經功能惡化的風險更大，對預后不良具有提示作用。本研究多因素回歸分析結果顯示，腦血管痙攣、WFNS 分級Ⅳ～Ⅴ級是aSAH 患者預后不良的危險因素之一，腦血管痙攣是aSAH 常見的嚴重并發癥，是aSAH 患者致殘和死亡的原因之一。WFNS 分級Ⅳ～Ⅴ級預示較高的延遲性腦缺血風險，是aSAH 術后72 h 延遲性腦缺血有效預測因子［17］。

綜上所述，血漿copeptin、IGF-1 水平升高與aSAH 患者預后不良密切相關，可作為aSAH 預后評估的潛在生物學指標，copeptin、IGF-1聯合檢測可提高aSAH患者預后預測效能。