血清YKL-40、CCL18水平與維持性血液透析患者并發心血管事件的關系

管仁蘋，劉維萍，李濤，郭永力，張彥芬，張隆業

秦皇島市第一醫院腎臟內科，河北秦皇島066000

慢性腎臟病是目前世界性公共衛生健康問題，其進展為終末期腎病時，維持性血液透析（MHD）是挽救患者生命的有效方法之一。但MHD 治療過程中，患者并發心血管疾病的風險較高，為常人的20～30 倍。據統計，超過50%的患者死于心血管疾病。因此，心血管事件的早期防治是目前臨床工作的重心［1］。甲殼質酶蛋白-40（YKL-40）是機體重要的急慢性炎性標志物之一，參與細胞外基質的重建，具有促進動脈粥樣硬化的作用。趨化因子配體18（CCL18）是趨化因子家族成員之一，可誘導白細胞活化和聚集，在炎癥發展過程中發揮重要作用。有研究證實，YKL-40、CCL18對急性心肌梗死、腦梗死患者預后具有較高的預測價值［2-3］。但二者與MHD 患者并發心血管事件的關系鮮有報道。2018 年6 月—2019 年6月，我們分析了血清 YKL-40、CCL18 水平與 MHD 患者并發心血管事件的關系。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2018 年 6 月—2019 年 6 月于我院隨診的MHD患者143例作為研究組（MHD組），納入標準：①MHD 患者符合美國腎臟病基金會制定的《慢性腎臟病臨床實踐指南》中的診斷標準［4］；②年齡≥18周歲；③預計透析時間＞3個月；④治療依從性高，臨床資料完整。排除標準：①心血管疾病史或治療史；②惡性腫瘤；③轉為腹膜透析；④急慢性感染性疾病。根據其是否發生主要不良心血管事件（MACE）分 為 MACE 組（56 例）和 非 MACE 組（NMACE 組，87 例）。MACE 組男 32 例、女 24 例，年齡（56.16 ± 9.02）歲；腎小球腎炎24 例，高血壓12例，糖尿病10例，其他10例；透析時間17～38（28.72 ±7.41）個月，白蛋白為（38.55± 5.21）g/L，高密度脂蛋白（HDL）為（1.15±0.41）mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）為（2.56 ± 0.76）mmol/L，甘油三酯（TG）為（1.72 ± 0.63）mmol/L，總膽固醇（TC）為（4.75 ±1.32）mmol/L，B 型 鈉 尿 肽（BNP）為（217.33 ±31.46）ng/L，血肌酐（Scr）為（128.72 ± 20.47）μmol/L，血 磷 為（1.71 ± 0.53）mmol/L，血 鈣 為（2.44 ±0.71）mmol/L。NMACE 組男 55 例、女 32 例，年齡（50.22±8.41）歲；腎小球腎炎36例，高血壓12例，糖尿病18例，其他13例；透析時間18～38（23.76 ± 6.32）個月，白蛋白為（39.33 ± 6.47）g/L，HDL 為（1.13 ±0.44）mmol/L，LDL 為（2.74 ± 0.68）mmol/L，TG 為（1.68 ± 0.71）mmol/L，TC 為（4.69 ± 1.42）mmol/L，BNP 為（210.59 ± 28.66）ng/L，Scr 為（124.57 ±21.49）μmol/L，血磷為（1.67 ± 0.45）mmol/L，血鈣為（2.37 ± 0.69）mmol/L。NMACE 組年齡、透析時間水平低于MACE 組（P均＜0.05），其他一般資料組間比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。另選取同期于我院體檢的健康者54 例作為對照組（CON組），男31 例、女23 例，年齡（52.13 ± 9.11）歲。入組對象均簽署知情同意書，此研究經我院醫學倫理委員會審批同意。

1.2 血液透析方法 使用費森尤斯4008 型透析機（德國）和Fx60 型血液透析器（膜面積1.5 m2）進行MHD 治療，透析液為碳酸氫鹽（鈉138 mmol/L、鉀2.5 mmol/L、鈣1.5 mmol/L、碳酸氫根32 mmol/L），溫度為36.5 ℃，流量為500 mL/min，血管通路為自體前臂動靜脈內瘺，血流量200 ～250 mL/min，普通肝素抗凝。MHD 治療時間超過3 個月，每周2 ～3次，每次4 ～ 5 h。

1.3 血清YKL-40、CCL18 檢測方法 采集患者外周靜脈血 10 mL，經 3 000 r/min 離心 15 min（離心半徑15 cm），置于-20 ℃冷藏器中備用。嚴格按照試劑盒操作說明，使用酶聯免疫吸附法檢測血清YKL-40、CCL18，試劑盒均購于上海玨森生物技術有限公司。

1.4 隨訪 以門診復查或電話方式進行隨訪（3 個月/次），隨訪截至2020年6月，記錄MACE的發生情況，包括心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、心房顫動、心血管循環再通手術及心源性猝死，隨訪過程中無失訪病例。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0 統計軟件。計量資料符合正態分布用表示，比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。應用多元Logistic 回歸分析患者發生MACE的危險因素。使用受試者工作特征（ROC）曲線分析 YKL-40、CCL18 對患者發生MACE的診斷價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清YKL-40、CCL18 水平比較 MHD 組與CON組血清YKL-40水平分別為（83.87±24.69）、（53.37 ± 15.44）ng/L，血 清 CCL18 水 平 分別 為（68.64 ± 18.56）、（49.34 ± 14.37）ng/mL，MHD組血清YKL-40、CCL18 水平均高于CON 組（P均＜0.05）。MACE 組血 清 YKL-40 為（106.13 ± 23.69）ng/L，CCL18 為（87.69 ± 21.22）ng/mL；NMACE 組血 清YKL-40 為（69.54 ± 19.67）ng/L，CCL18 為（56.38 ±16.53）ng/mL，MACE 組血清YKL-40、CCL18 水平均高于組NMACE組（P均＜0.05）。

2.2 MHD 患者并發 MACE 的多元 Logistic 回歸分析 以MHD 患者是否發生MACE 為因變量（是=1，否=0），以YKL-40（實測值）、CCL18（實測值）、年齡（實測值）、透析時間（實測值）作為自變量，進行多元Logistic 回歸分析，結果顯示 YKL-40（OR=1.709，P=0.012）、CCL18（OR=1.613，P=0.019）及年齡（OR=1.554，P=0.033）均是 MHD 患者發生 MACE 的危險因素，見表1。

表1 MHD患者并發MACE的多元Logistic回歸分析

2.3 YKL-40、CCL18 對 MHD 患者發生 MACE 的預測價值 YKL-40、CCL18 預測MHD 患者發生MACE的ROC 曲線下面積（AUC）分別為0.769、0.742，二者 聯 合 診 斷 的AUC為 0.814，高 于 YKL-40（Z=4.123，P＜0.01）、CCL18（Z=4.123，P＜0.01）任一單項指標，見表2。

表2 YKL-40、CCL18對MHD患者發生MACE的預測價值

3 討論

MHD 是終末期腎病替代治療的首選療法，其在很大程度上延長了患者生命。但在治療期間，急性或慢性心力衰竭、心肌梗死、心絞痛等心血管事件時有發生。據統計，透析死亡患者一半歸因于心血管疾病［5］。本研究觀察到 MHD 患者 MACE 的發生率為39.16%，與既往報道類似，且MACE 組年齡、透析時間均較長。進一步分析發現年齡是MHD 患者并發MACE的危險因素，高齡預示更差的身體機能，透析過程中對心肺功能影響較大，MACE 的發病風險亦較高，臨床對于高齡患者更應注意防止MACE 的發生。目前，用于透析患者MACE的評估指標較多，包括SCORE Ⅱ、Framingham 危險評分及心肌酶譜等，然而SCORE Ⅱ和Framingham 危險評分對高風險患者分層不夠精準，心肌酶譜特異度及靈敏度較差，MACE的有效評估仍處于探索階段［6-7］。

YKL-40是一種甲殼質酶類似蛋白，其編碼基因位于1q32.1，主要由血管內皮細胞、炎癥細胞、成纖維樣滑膜細胞等分泌，其可促進炎癥激活、細胞增殖及細胞外基質重構，與心血管疾病的發生密切相關［8］。本研究結果顯示，MHD 患者血清 YKL-40 水平升高，且其是MACE 發生的危險因素，提示YKL-40 水平升高可促進MHD 患者并發MACE。YKL-40的生物學機制復雜多樣，其在心血管疾病發生發展中的作用有以下幾點［9-10］：①通過降低SAPK/JNK 和p38 MAPK信號通路的活性，并衰減ASK-1介導的細胞凋亡，進而導致血管內纖維細胞及肌纖維母細胞激活、分化，引起炎癥激活、基質分泌、新生血管增多，引發血管阻塞；②刺激單核/巨噬細胞活化，并定向遷移、黏附于血管內斑塊深部，導致不穩定斑塊形成，增加不良事件的風險；③促進血管內皮生長因子的表達，促使細胞增殖、分化，引起內皮功能障礙，進而促進病理性微血管的生成，造成血管內斑塊血腫。YKL-40 水平越高，上述生物學作用越大，MHD患者并發MACE 的風險越高，因此臨床應積極檢測并采取有效干預以改善患者預后。

CCL18 屬CC 型趨化因子之一，編碼基因位于17q11.2，其可以作為外周結構性產物和誘導趨化因子引起單核細胞、淋巴細胞及輔助性T 細胞產生耐受性免疫反應，進而促進炎癥反應［11］。近年研究發現，人硬化動脈中的巨噬細胞發現大量CCL18 的表達，其可激活T淋巴細胞并趨化其黏附于血管內皮，進而導致大量特異性炎細胞浸潤，進而加重血管功能障礙［12］。李鐵等［13］研究發現，CCL18 與急性心肌梗死患者心血管不良事件的發生密切相關，但具體量化關系并未闡明。本研究結果顯示，MHD 患者血清CCL18水平明顯升高，進一步分析發現，CCL18是MHD 患者并發MACE 的高危因素，說明CCL18 是預測MACE 發生的潛在指標之一。CCL18參與心血管事件的發生包括炎癥反應和免疫學說，歸納起來有以下方面［14-15］：①參與血管內皮脂質聚集，進而促進巨噬細胞和平滑肌細胞轉化為泡沫細胞，加速斑塊形成；②趨化和激活CD8+T 細胞，進而促進血管內斑塊處細胞的死亡，引發炎癥反應，加速動脈硬化；③可作為血管源性因子，促進病理性血管的形成，同時加速斑塊形成、誘發斑塊出血及破裂。因此，積極檢測CCL18 水平，可有效及早預測MHD 患者并發MACE的風險。此外，本研究還發現YKL-40、CCL18對MHD 患者發生MACE 有較高的診斷效能，二者聯合檢測的診斷效能最高，進一步證實YKL-40、CCL18是反映MHD患者并發MACE的可靠指標。

綜上所述，血清YKL-40、CCL18 水平升高是MHD 患者發生MACE 的高危因素，二者聯合檢測有助于MACE的早期診斷。