恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療乙型肝炎肝硬化對(duì)肝功能及血清HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平的影響

畢玉峰，崔美璐

（1.榮成市人民醫(yī)院消化科，山東榮成 264300；2.榮成市人民醫(yī)院眼科，山東榮成 264300）

乙型肝炎是常見的肝臟疾病，具有較強(qiáng)的傳染性，患者常有食欲下降、惡心嘔吐、乏力及肝區(qū)疼痛等一系列癥狀，嚴(yán)重影響患者正常生活[1]。乙肝病毒持續(xù)感染可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，因此臨床需要加強(qiáng)對(duì)乙型肝炎的重視[2]。針對(duì)乙型肝炎肝硬化，目前常采用核苷類似物及干擾素干預(yù)。恩替卡韋作為核苷酸類似物，可有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）DNA 聚合酶的活性，阻止病毒大量復(fù)制，起到良好的抗病毒效果，然而恩替卡韋用藥療效往往不理想，且不良反應(yīng)較多，不適用于所有的乙型肝炎肝硬化患者[3]。復(fù)方甘草酸苷屬于一種復(fù)方制劑，能夠保護(hù)肝細(xì)胞，并發(fā)揮抗炎、抗病毒作用[4]。基于此，本次研究選取2020 年1 月—2021 年2 月本院收治的80 例乙型肝炎肝硬化患者為對(duì)象，探討恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷的效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的80 例乙型肝炎肝硬化患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療的綜合管理》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）病例資料齊全，對(duì)研究所用藥物無過敏反應(yīng)；（3）近6 個(gè)月未接受抗病毒治療；（4）患者及家屬均知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因?yàn)橛盟幓蛘呔凭赂斡不撸唬?）合并免疫功能缺損者；（3）合并器質(zhì)性疾病及精神疾病者。該研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成試驗(yàn)組與對(duì)照組，各40 例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對(duì)照組患者口服恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片）治療，0.5 mg/次，1 次/d。

試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用復(fù)方甘草酸苷片（西安利君制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20093006）口服，1 片/次，3 次/d。

兩組患者均持續(xù)治療3 個(gè)月，治療期間指導(dǎo)患者清淡飲食，少食多餐，多食蔬菜水果，避免進(jìn)食辛辣油炸等刺激性食物。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）肝功能：于治療前后采集患者空腹外周靜脈血液4 mL，置入抗凝試管并且以3000 r/min 的速度持續(xù)離心15 min，靜置分離血清，使用HTIACHI 7170A 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平。

（2）肝纖維化程度：于治療前后采集患者空腹外周靜脈血，并取血清待檢，采用放射免疫分析法檢測(cè)透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)。

（3）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)在患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)類型及例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料如ALT、AST 水平等，用（）表示，使用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，使用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能組間比較

治療前，兩組的各項(xiàng)肝功能水平比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的ALT、AST、TBIL 水平均較治療前降低，且試驗(yàn)組患者的ALT、AST 水平顯著低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而試驗(yàn)組TBIL 水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較（）

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.2 肝纖維化程度組間比較

治療前，兩組的各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)水平比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者的HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平均顯著低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)情況比較[（），ng/mL]

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)情況比較[（），ng/mL]

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.3 不良反應(yīng)組間比較

兩組患者治療期間均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

乙型肝炎是由HBV 病毒感染引起的一種以肝臟病變?yōu)橹鞯穆詡魅炯膊。R床表現(xiàn)為食欲減退、惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛等癥狀，若未得到及時(shí)治療，病情遷延，將導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死并發(fā)生纖維化，形成肝硬化。HBV 病毒不斷復(fù)制，將顯著增加癌變風(fēng)險(xiǎn)，因此需早診斷、早治療，阻止病情進(jìn)展[6]。目前臨床首選抗病毒方案治療乙型肝炎肝硬化。恩替卡韋屬于新一代的抗HBV 核苷酸類似物藥物，對(duì)HBV 多聚酶有明顯抑制作用，可通過磷酸化，成為具備活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)半衰期為15 h，藥物通過同HBV多聚酶天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制多病毒多聚酶的活性[7]。然而，由于乙型肝炎肝硬化患者的肝功能已經(jīng)明顯受到損傷，出現(xiàn)肝纖維化，使得單純應(yīng)用恩替卡韋難以達(dá)到預(yù)期的治療效果。

復(fù)方甘草酸苷是一種復(fù)方制劑，主要包含甘氨酸、半胱氨酸、甘草酸等成分，其作用在于可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能以及改善微循環(huán)，對(duì)于肝組織再生及修復(fù)有重要作用[8]。此外，復(fù)方甘草酸苷也能促進(jìn)膠原蛋白的分解，發(fā)揮良好的抗纖維化功效。本次研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL 水平較治療前降低，且試驗(yàn)組的ALT、AST 水平低于對(duì)照組，提示在恩替卡韋基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷可有效改善患者肝功能。分析原因?yàn)椋拾彼釋儆趦?nèi)源性抗氧化劑還原型谷胱甘肽的組成氨基酸，若是機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重應(yīng)激時(shí)常進(jìn)行外源補(bǔ)充，在神經(jīng)信號(hào)傳遞及參加各種生理病理反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用。半胱氨酸參與細(xì)胞還原過程以及肝臟內(nèi)磷脂代謝，可保護(hù)肝細(xì)胞不受損害，以恢復(fù)肝臟功能，發(fā)揮藥理效應(yīng)，且半胱氨酸衍生物，如乙酰半胱氨酸屬于呼吸道黏液溶解劑，能促進(jìn)損傷支氣管黏膜的修復(fù)[9]。甘草酸可保護(hù)肝細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫功能，抑制補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活與同磷脂酶A2 的活性而到抗炎的作用。復(fù)方甘草酸苷中三種有效成分聯(lián)合，可達(dá)到協(xié)同配合，改善肝功能的目的。

肝纖維化是乙型肝炎進(jìn)展為肝硬化必經(jīng)階段，機(jī)體免疫功能受HBV 影響，生成各類細(xì)胞因子，如肝星狀細(xì)胞增殖及分化合成大量細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致肝臟局部炎癥以及肝纖維化情況出現(xiàn)。HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ是臨床評(píng)價(jià)肝纖維化程度的常用指標(biāo)，其中HA 可隨機(jī)裂解透明質(zhì)酸、軟骨素和硫酸軟骨素中的β-N-乙酰己糖胺-[1→4] 糖苷鍵，常與膠原酶聯(lián)合使用，降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而從組織中分離活細(xì)胞[10]。Ⅳ-C 屬于構(gòu)成基底膜的主要成分，含量較高，可靈敏反映肝纖維化過程，隨著乙型肝炎朝肝硬化與肝癌的不斷演變，Ⅳ-C 在血清含量逐漸升高。PC-Ⅲ與肝纖維化形成活動(dòng)緊密相關(guān)，PC-Ⅲ的持續(xù)升高使得肝病持續(xù)進(jìn)展，該指標(biāo)反映肝纖維化合成程度以及炎癥活動(dòng)性。本次研究結(jié)果顯示，治療后，各組肝纖維化指標(biāo)水平均降低，而試驗(yàn)組的各指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組，提示聯(lián)合給藥對(duì)改善肝纖維化的價(jià)值突出。研究結(jié)果也顯示兩組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，也提示聯(lián)合用藥的安全性高。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療乙型肝炎肝硬化的價(jià)值突出，可有效改善患者肝功能及肝纖維化，安全性高，值得推廣。