甲潑尼龍沖擊治療睡眠中癲癇性電持續狀態的效果及對神經炎癥反應的影響

周頂進，李成剛，李春

（1.云南中醫藥大學第二附屬醫院重癥醫學科，云南昆明 650041；2.云南中醫藥大學第二附屬醫院重癥監護室，云南昆明650041；3.云南中醫藥大學第二附屬醫院神經內科，云南昆明 650041）

睡眠中癲癇性電持續狀態是指由睡眠誘發的接近持續棘慢波發放的一種特殊腦電現象，臨床常用棘波指數（SWI）表示放電量，此數值≥85%為公認的疾病判定標準[1]。調查顯示，睡眠中癲癇性電持續狀態的發生率約為0.5%，男性發病率略高，常伴隨嚴重的癲癇發作，如局灶發作、不典型失神等[2-3]。 常規抗癲癇藥物雖可在一定程度上緩解患者的臨床癥狀，但整體療效仍欠理想。 考慮到該病的臨床特征，治療時應同時兼顧癲癇發作及放電持續狀態。 有研究認為，大劑量甲潑尼龍沖擊治療能夠有效改善睡眠中癲癇性電持續狀態患者的臨床癥狀、腦電圖及語言障礙[4]。為進一步探明大劑量甲潑尼龍沖劑治療的效果，該研究選取2017 年10 月—2019 年 12 月該院收治的睡眠中癲癇性電持續狀態患者120 例進行分組對照，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的睡眠中癲癇性電持續狀態患者120 例為研究對象。納入標準：（1）符合《臨床診療指南：癲癇病分冊》[5]中疾病的診斷標準；（2）SWI≥85%；（3）簽署知情同意書；（4）意識清楚，能夠正常語言交流及填寫問卷。 排除標準：（1）合并惡性腫瘤病變、神經變性疾病者；（2）合并實質性臟器病變者；（3）伴有遺傳代謝性疾病、免疫系統疾病者；（4）配合度差，中途退出研究者。

根據抽簽法將所有患者分為兩組，每組60 例。對照組中男 42 例，女 18 例；平均年齡（26.3±2.1）歲。 觀察組中男 41 例，女 19 例；平均年齡（26.7±2.3）歲。 兩組患者的基線資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），可進行對比。 該研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組采用常規抗癲癇藥物治療： 給予患者丙戊酸鈉緩釋片 （江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字 H19991395，規格：0.2 g），口服，劑量為 20～30 mg/（kg·d），持續用藥 3 個月。

觀察組在對照組基礎上采用甲潑尼龍：先給予患者甲潑尼龍片（天津天藥藥業股份有限公司生產，國藥準字H20020224，規格：4 mg），口服，劑量為 15～30 mg/（kg·d），最大劑量≤1 g/d，連續用藥3 d 后停藥4 d，此為 1 個療程，共治療3 個療程。再給予患者潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司生產，國藥準字H33021207，規格：5 mg），口服，劑量為 1.5～2.0 mg/（kg·d），最大劑量≤60 mg/d，治療3 個月后減量，連續用藥6 個月。

除上述藥物治療外，兩組患者可遵醫囑適當進行康復運動，以舒緩的有氧運動為宜，如慢跑、快走、太極拳、廣播體操、跳廣場舞等，30 min/次，2 次/周。 日常注意避免劇烈運動，禁止高空作業、操作轉動的機器及經常接觸水、火、電等，勿過于勞累。

1.3 觀察指標

（1）治療效果。 治療后，采用腦電圖儀[北京中科新拓儀器有限責任公司，NT9200-16D 型， 京藥監械(準)字 2011 第 2210772 號]監測，安放電極，分別開展單極導聯、雙極導聯掃描記錄，連續記錄清醒-睡眠期腦電圖。顯效：癲癇發作癥狀完全消失，腦電圖檢查顯示SWI 降低≥50%；有效：癲癇發作癥狀基本減輕或緩解，SWI 降低15%～49%；無效：癲癇發作癥狀無明顯改善，SWI 降低＜15%。 總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100.00%。 （2）免疫功能。 治療前后，分別于空腹狀態下抽取患者外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min 做離心處理后取血清， 采用流式細胞術檢測CD3+CD8+T、CD3+CD4+T、CD4+/CD8+、NK 細胞、B 淋巴細胞。（3）血清指標。治療前后，分別于空腹狀態下抽取患者外周靜脈血2 mL，離心處理后采用放射免疫法檢測甘丙肽（GAL）、神經肽 Y（NPY）水平，以酶聯免疫吸附法測定白細胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析。 計量資料采用（），進行 t 檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，進行 χ2檢驗。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組的治療總有效率為96.7%，明顯高于對照組的 81.7%，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組治療效果對比[n(%)]

2.2 兩組免疫功能比較

治療前，兩組的各項免疫功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的 NK 細胞表達高于對照組、B 淋巴細胞表達低于對照組，差異有統計學意義 （P＜0.05）； 比較兩組的 CD3+CD8+T、CD3+CD4+T、CD4+/CD8+表達，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組免疫功能對比[（），%]

表2 兩組免疫功能對比[（），%]

組別對照組（n=60）觀察組（n=60）t 值P 值CD3+CD8+T治療前 治療后25.0±5.2 24.9±4.0 0.118 0.453 23.5±3.2 23.3±3.0 0.353 0.362 CD3+CD4+T治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后35.2±5.1 35.3±5.3 0.105 0.458 35.9±5.3 36.2±5.5 0.304 0.381 1.4±0.4 1.4±0.3 0.000 1.000 1.5±0.5 1.5±0.4 0.000 1.000 NK 細胞治療前 治療后6.9±1.2 7.0±1.3 0.438 0.331 11.2±2.5 15.5±2.7 9.052＜0.001 B 淋巴細胞治療前 治療后22.9±2.1 23.2±2.4 0.729 0.234 19.5±1.8 16.2±1.6 10.614＜0.001

2.3 兩組治療前后血清指標對比

治療前，兩組的各項血清指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的 GAL、NPY 水平高于對照組，IL-2、TNF-α 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 兩組治療前后血清指標對比（）

表3 兩組治療前后血清指標對比（）

組別對照組（n=60）觀察組（n=60）t 值P 值GAL（ng/L）治療前 治療后126.6±3.5 126.9±3.8 0.450 0.327 140.5±4.2 155.9±4.8 18.703＜0.001 NPY（ng/L）治療前 治療后IL-2（ng/mL）治療前 治療后308.9±12.1 309.5±12.3 0.269 0.394 323.9±14.1 385.9±16.2 22.361＜0.001 10.2±1.3 10.4±1.5 0.780 0.218 5.6±1.3 4.0±1.2 7.005＜0.001 TNF-α(ng/mL)治療前 治療后5.4±1.0 5.6±1.1 1.042 0.150 1.9±0.5 1.4±0.3 6.642＜0.001

3 討 論

該研究中，對照組所用丙戊酸鈉緩釋片是神經內科常用藥物之一，主治癲癇，服藥后體內血藥濃度降低并24 h 維持在正常范圍， 能夠影響腦內抑制性神經遞質、γ-氨基丁酸（GABA）代謝，控制肌肉痙攣，達到抗癲癇的效果，但無法控制癲癇性電持續狀態[6]。甲潑尼龍沖擊治療是一種新型療法，盡管當前藥理研究并未完全闡明皮質類固醇激素抗癲癇的作用機制，但現階段該療法已被用于多種難治性癲癇疾病的治療中，經實踐證實療效確切，能夠幫助患者改善語言障礙、減輕神經炎癥反應。 李丹等[7]的研究結果表明，采用甲潑尼龍沖擊治療可消除睡眠中癲癇性電持續狀態，安全有效，且能夠改變患者腦電圖SWI 數值。 本研究結果顯示， 觀察組治療后的總有效率達96.7%，高于對照組的 81.7%（P＜0.05），與上述結果一致。 分析甲潑尼龍沖擊治療有效性高的原因，考慮其作用機制主要為：（1）激活腦組織內皮質激素受體，影響海馬椎體細胞興奮程度，從而降低致電興奮及減少放電活動；（2）糾正腦組織細胞糖代謝，控制水腫及酶修復；（3）增加GABA、5-羥色胺的表達，繼而影響中樞神經系統，減少認知損害。神經病學及免疫學研究發現，癲癇類疾病患者常合并不同程度的免疫紊亂， 分析原因， 認為主要在于促炎因子表達上升及發生突觸，導致皮質-丘腦系統神經元興奮而產生肌肉痙攣，其中NK 細胞、B 細胞介導免疫中釋放的細胞因子均參與其中。 當睡眠中出現癲癇性電持續狀態時，免疫細胞分化及各細胞因子表達異常造成免疫紊亂，經甲潑尼龍沖擊治療， 患者NK 細胞表達上升、B 細胞表達降低， 提示由T 淋巴細胞介導的細胞免疫紊亂得以糾正，這主要與甲潑尼龍能激活糖皮質激素受體及降低核因子-kB（NF-kB）的表達有關，與李慧等[8]的研究結果具有一致性。

國外研究報道指出， 癲癇類疾病程度與免疫應答、炎癥因子水平呈正相關，三者之間會形成惡性循環[9]。 該研究結果顯示，觀察組患者治療后的IL-2、TNF-α 下調，GAL、NPY 上升， 提示甲潑尼龍沖擊治療能夠調控患者的神經炎癥反應及神經系統分泌物，緩和顳葉皮層、杏仁核的棘慢波放電，避免產生嚴重的腦部神經元損傷，改善患者遠期預后。

綜上所述，在睡眠中癲癇性電持續狀態患者的臨床治療中，采用甲潑尼龍沖擊治療的有效性高，值得臨床推廣使用。