補腎活血方聯合低分子肝素治療產科非典型抗磷脂綜合征*

韓永梅，衛愛武，肖惠冬子

河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046

抗磷脂綜合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)以體內產生大量抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies，aPLs)為特征[1]。其中產科 APS 可造成胎盤血栓、胎盤功能不全，導致復發性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)及胎兒宮內窘迫等病理妊娠[2-3]。而僅符合 APS 診斷標準中的臨床標準或實驗室標準者稱為產科非典型APS[4-5]，是導致 RSA的主要原因，如治療不當則導致反復妊娠丟失、子宮內膜損傷、不孕不育等并發癥，對女性身心危害較大。臨床多采用低分子肝素、小劑量阿司匹林治療[6-7]，但療效欠佳；聯合羥氯喹治療存在眼底藥物沉著等不良反應[2，8]。目前，中醫藥治療產科非典型 APS為研究熱點。本研究采用全國名老中醫王自平教授經驗方——補腎活血方治療產科非典型APS療效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年11月至2020年10月河南中醫藥大學第一附屬醫院收治的產科非典型APS腎虛血瘀證患者60例。按照隨機數字表法分為對照組和觀察組各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經河南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審批(批號：2009HL-053-03)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準符合RSA的診斷標準[9]：兩次及兩次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失。符合產科非典型APS診斷標準[6]：具有APS中的臨床表現與不典型的實驗室檢查；連續兩次不明原因流產與APS中的實驗室標準。兩項具備1項即可診斷。

1.2.2 中醫辨證標準中醫腎虛血瘀證診斷參照《中醫婦科學》[10]。主癥：屢孕屢墮連續兩次及兩次以上，輕微腹墜不適，腰酸痛。次癥：①兩膝酸軟；②面色晦暗；③頭暈耳鳴；④夜尿頻數；⑤性欲減退；⑥既往月經量少、色暗；⑦舌淡苔白或舌質紫暗，舌邊有瘀點或瘀斑，脈沉細滑或澀或尺脈弱。符合主癥及次癥中⑦，同時符合①-⑥中一項可診斷。

1.3 病例納入標準①符合上述診斷標準；②年齡20～42歲；③入組前30 d未使用抗凝藥及中藥制劑治療；④患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準及脫落標準①夫婦雙方或一方染色體異常者；②生殖道解剖異常者；③生殖道感染者；④因外傷致自然流產者；⑤患有其他自身免疫性疾病者；⑥合并嚴重心、肝、腎功能不全患者。脫落標準：依從性差、失訪、資料不全、未按照研究方案治療患者。

1.5 治療方法對照組妊娠后給予達肝素鈉注射液(輝瑞比利時公司，國藥準字：J20140024)5 000 U皮下注射，1次·d-1。觀察組在對照組基礎上給予補腎活血方，藥物組成：菟絲子30 g，桑寄生15 g，續斷15 g，阿膠15 g，當歸10 g，川芎6 g，黨參20 g，白術15 g，白芍30 g，炙甘草6 g。以上中藥顆粒劑均由江陰天江藥業有限公司生產，由河南中醫藥大學第一附屬醫院藥房提供。早晚兩次溫水沖服。兩組均宮內孕5周至12周用藥。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床療效觀察兩組患者妊娠結局。

1.6.2 中醫證候評分治療前后患者兩膝酸軟、面色晦暗、頭暈耳鳴、夜尿頻數、腹痛腰酸評分比較。無癥狀0分，輕度1分，中度2分，重度3分，分別計算每項總分。

1.6.3 抗磷脂抗體及血栓彈力圖采用標準化的ELISA法檢測血清抗心磷脂抗體(antiphospholipid antibody，ACA)、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體(anti-β2-glycoprotein-Ⅰ antibody，β2GPⅠ)。試劑盒由Sigma公司生產。采用CA-500型全自動血凝儀(日本Sysmex公司)檢測狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)。采用ATEG-16型全自動血栓彈力圖分析儀(常熟常江生物技術有限公司)檢測血栓彈力圖中凝血因子(blood coagulation factor，BCF)及血小板功能(platelet function，MA)[11]。

1.6.4 不良反應記錄研究期間不良反應。

2 結果

2.1 兩組患者妊娠結局比較觀察組成功分娩28例、自然流產2例，對照組成功分娩22例、自然流產8例。觀察組流產率低于對照組(P<0.05)，觀察組活產率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者妊娠結局比較 例

2.2 兩組患者治療前后中醫證候評分比較與治療前比較，觀察組治療后中醫證候(腰膝酸軟、頭暈耳鳴、夜尿頻數、下腹刺痛、面色晦暗)評分明顯降低(P<0.01)；與對照組治療后比較，觀察組中醫證候評分明顯降低(P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候評分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后抗心磷脂抗體水平比較與治療前比較，兩組治療后抗心磷脂抗體(ACA-IgA、ACA-IgG) 明顯降低(P<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組抗心磷脂抗體(ACA-IgA、ACA-IgG)明顯降低(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后抗心磷脂抗體水平比較

表4 兩組患者治療前后抗心磷脂抗體水平比較

組別n時間ACA-IgAACA-IgGACA-IgM對照組30治療前7.21±1.926.59±1.736.51±1.7330治療后6.48±2.01△6.43±1.69△6.23±1.95觀察組30治療前6.55±1.886.39±1.596.65±2.1830治療后5.38±2.10△?5.44±1.48△?5.90±1.80

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05

2.4 兩組患者治療前后β2GPⅠ水平比較與治療前比較，觀察組治療后β2GPⅠ-IgA、β2GPⅠ-IgM明顯降低(P<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組β2GPⅠ-IgA、β2GPⅠ-IgM明顯降低(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后抗β2-糖蛋白1抗體水平比較

表5 兩組患者治療前后抗β2-糖蛋白1抗體水平比較

組別n時間β2GPⅠ-IgAβ2GPⅠ-IgM對照組30治療前6.92±1.706.65±1.8530治療后6.54±1.70△6.43±1.82△觀察組30治療前6.70±1.466.99±2.8530治療后5.54±2.70△?5.36±1.74△?

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05

2.5 兩組患者治療前后狼瘡抗凝物水平比較與治療前比較，兩組治療后狼瘡抗凝物歸一化率(TR)、狼瘡抗凝物篩選比率(dRVVTS)明顯降低(P<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組TR、dRVVTS 降低，但差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療前后狼瘡抗凝物確認率(dRVVTC)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后狼瘡抗凝物水平比較

2.6 兩組患者治療前后血栓彈力圖比較與治療前比較，兩組治療后血栓彈力圖中凝血因子(R)明顯升高(P<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組血栓彈力圖中血小板功能(MA)升高(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療前后血栓彈力圖比較

2.7 兩組患者不良反應比較對照組患者治療期間出現不良反應2例(1例肝功能輕度異常，1例陰道出血)，發生率為 6.7%；觀察組患者治療期間出現不良反應2例(1例肝功能輕度異常，1例皮疹)，發生率為6.7%。兩組不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

15%～26%RSA患者與aPLs陽性密切相關[12]。aPLs通過促進胎盤微血栓形成，減少胎盤血供[13]；促使滋養細胞凋亡[14]；激活補體系統，破壞胎盤結構[15]；誘導炎性細胞因子[16]等途徑導致病理妊娠發生。低分子肝素具有抑制凝血因子活性、減少滋養細胞凋亡、抑制補體激活等作用[17]，是目前治療抗磷脂綜合征的首選藥物，但單獨應用療效欠佳，聯合中藥應用可提高療效。

產科非典型APS 屬中醫學“滑胎”范疇。沖任之本在腎，胞絡系于腎。腎氣盛，任通沖盛，血海滿盈，才能維持正常妊娠。若先天稟賦不足或后天房勞多產，腎精匱乏、腎氣虧虛導致沖任損傷，胎元不固，胎失所養而反復發生妊娠丟失[18]。胞宮乃奇恒之腑，藏瀉有度，若藏瀉失職則“瘀血不去，新血不生”。瘀血阻滯沖任，陰血不能下注胞宮養胎，故而胎元隕墮或生長遲滯，導致滑胎。基于以上理論，滑胎發病機制是腎虛為本，血瘀為標，腎虛血瘀是核心環節。《醫學衷中參西錄》曰：“男女生育，皆賴腎臟作強，腎旺自能蔭胎也。”《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》曰：“婦人妊娠，宜常服當歸散主之。”為補腎活血安胎法提供理論依據。本文采用全國名老中醫王自平教授補腎活血經驗方聯合低分子肝素治療產科非典型APS，方中菟絲子補腎益精、固攝沖任；桑寄生、續斷補益肝腎；阿膠滋養陰血安胎，以上共為君藥。當歸養血活血；川芎活血祛瘀、行氣活血共為臣藥。黨參、白術健脾益氣，可推動血行，助當歸、川芎祛瘀，共為佐藥。白芍緩急止痛，甘草調和諸藥，共為使藥[19]。全方共奏補腎活血、養血安胎之效。

aPLs滴度與流產率、妊娠活產率密切相關，隨孕周增加呈逐漸上升趨勢[20]。盡管產科非典型APS患者抗磷脂抗體滴度相對較低[21]，但其臨床發生率顯著高于產科典型APS，是導致RSA 的主要病因。本研究結果顯示，觀察組活產率明顯高于對照組(P<0.05)，流產率顯著低于對照組(P<0.05)。中醫證候評分改善明顯高于對照組(P<0.001)。妊娠12周ACA-IgA、ACA-IgG、β2GPⅠ-IgA、β2GPⅠ-IgM、TR、dRVVTS 明顯降低(P<0.05)。提示補腎活血方可能通過降低抗磷脂抗體滴度，調控自身免疫抗體，降低抗磷脂抗體對滋養層的遷移、侵襲及胎盤血液循環等方面的不良影響，降低病理妊娠發生率[22]，從而發揮安胎作用。此外，抗磷脂陽性激活血管內皮細胞、血小板等，促使凝血和纖溶系統紊亂，增加血栓形成的風險，造成病理妊娠[23]。血栓彈力圖是評估凝血和纖溶動態過程、血小板聚集等功能的重要指標。RSA 次數與血栓彈力圖中MA、R等指標關系密切[24]。本研究顯示，治療后觀察組R升高，顯著高于對照組(P<0.05)，提示補腎活血方可能通過調節凝血因子功能降低流產率，提高活產率。

綜上所述，補腎活血方聯合低分子肝素可明顯提高產科非典型APS腎虛血瘀證患者的臨床療效，降低中醫證候評分、抗磷脂抗體水平，改善高凝狀態。