前列安栓治療慢性前列腺炎有效性與安全性的Meta分析*

郭俊，晏斌，高慶和，鄧楹君，趙豐，劉勝京，郭軍

1.北京中醫藥大學，北京 100029； 2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091

慢性前列腺炎(chronic prostatitis，CP)是常見于中青年男性的泌尿系統疾病。CP表現出的癥狀包括下尿路癥狀、盆腔區域疼痛、性功能異常與精神心理癥狀等。CP病程長，具有反復難愈性，給患者的生活質量造成了嚴重的影響[1]。西醫治療CP的藥物包括α受體阻滯劑、抗生素、非甾體抗炎藥與植物制劑[2]。其中α受體阻滯劑可迅速改善患者下尿路癥狀，抗生素通過殺滅潛在病原體而改善臨床癥狀[3]。但是西藥治療的長期療效不佳，且容易反復。

中醫藥治療CP的方法多樣，以湯藥內服與中醫外治為主。中醫外治法治療CP能提高有效率，相比于湯藥內服，該方法簡單便捷，起效迅速[4]。CP外治的方法包括針灸、中藥灌腸、中藥栓劑、中藥坐浴等[5]。中藥栓劑的應用廣泛，前列安栓作為此類藥物的代表，已廣泛應用于臨床，常與α受體阻滯劑或抗生素聯用。既往有關前列安栓的Meta分析分別是將前列安栓與安慰劑對照，前列安栓聯合α受體阻滯劑與單用前列安栓對照的臨床試驗進行系統評價，且納入的文獻數量少，均無法比較前列安栓聯合西藥與單用西藥在有效性與安全性上的差異。由于臨床試驗的樣本量較小，所得結論的可信度偏低，且尚未出現前列安栓聯合西藥治療CP的Meta分析。本文采用Meta分析將前列安栓聯合西藥治療CP的臨床試驗的統計量進行合并，定量估計前列安栓在臨床應用中的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準(自擬)①文獻納入類型：前列安栓與西藥聯合用于CP治療的所有隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，發表時間為建庫起到2021年3月1日；語種選擇包括中文與英文。②研究對象：依據癥狀、前列腺液常規檢查、尿常規、尿流率、細菌學檢查等已經明確診斷為CP的患者。③干預措施：對照組為一種西藥，而試驗組為對照組聯用前列安栓。對照組應用的西藥包括：α受體阻滯劑(如特拉唑嗪、鹽酸坦洛新、鹽酸坦索羅辛等)、抗生素(如左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星等)。④結局指標：有效率、美國國立衛生研究院慢性前列腺炎癥狀指數(NIH-CPSI)、前列腺液中白細胞數、卵磷脂小體數量、最大尿流率、平均尿流率、藥物不良反應。

1.1.2 排除標準(自擬)①未用于評估藥物療效的對照試驗的文獻；②非CP病例的文獻；③試驗組為前列安栓聯合其他中成藥的文獻；④對照組使用了其他干預方式(如中藥、針灸、熏洗等)；⑤與本次Meta分析研究納入標準存在差異的文獻；⑥療效評價與本次研究納入標準不符的文獻；⑦CP的診斷不清晰、數據存在明顯問題的文獻。

1.2 檢索策略檢索的中文文獻數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫、重慶維普中文科技期刊數據庫；英文數據庫包括Medline、Embase、Cochrane Library、Web of science與PubMed。中文檢索主題詞“慢性前列腺炎”“慢性盆腔疼痛綜合征”“ⅢB型前列腺炎”“ⅢA型前列腺炎”和“前列安栓”；英文檢索包括Qianliean Shuan、Prostatitis、Chronic Prostatitis、Chronic Prostatitis with Chronic Pelvic Pain Syndrome、Chronic Bacterial Prostatitis and Randomized Controlled Trial。按照MeSH或Emtree主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中英文文獻檢索時間均設置為自建庫到2021年3月1日。

1.3 文獻篩選和資料提取由兩名研究者依據預設的納入與排除標準分別對文獻獨立進行篩選，采用統一的數據提取表提取數據。若此兩名研究者之間存在爭議，則通過討論解決或與第3名評論員討論評定。本次研究提取的內容包括：①基本信息：題目、作者、作者單位、期刊與發表時間等；②患者的基線資料：對照組與試驗組的樣本量、年齡、病程；③干預：藥物選擇、劑量、療程等；④結局指標：NIH-CPSI評分、前列腺液中白細胞數、卵磷脂小體、有效率、不良反應發生率等；⑤偏倚風險評價指標：隨機方法描述、分配隱藏、盲法、失訪情況等。

1.4 文獻質量評價兩名研究者依據Cochrane Handbook 5.1.0中的偏倚風險評估工具對本次納入的研究進行評估，評估的內容包括：①隨機序列產生的正確性；②分配隱藏情況；③測驗者與被測驗者的盲法實施情況；④試驗組與對照組基線治療情況比較；⑤結局數據的完整性；⑥選擇性報告情況；⑦其他偏倚。

1.5 統計學方法運用RevMan5.4軟件對本次研究提取的數據進行統計學分析。有效率、不良反應率等二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)；NIH-CPSI評分、前列腺液中WBC計數等連續性變量則采用均數差(mean difference，MD)作為此次研究的統計量，采用95%可信區間(95%CI)，P≤0.05為差異具有統計學意義?？紤]到用于CP治療的西藥主要分為抗生素與α受體阻滯劑兩大類，故對前列安栓聯合抗生素組與前列安栓聯合α受體阻滯劑組進行亞組分析以降低此次分析的異質性。若不同臨床試驗的統計量之間存在同質性(P>0.1，I2≤50%)，則采用固定效應模型。當異質性較大(P<0.1，I2>50%)，將隨機效應模型用于統計量的合并。

2 結果

2.1 文獻篩選結果將不同數據庫檢出的文獻合并，共計546篇；將文獻導入NoteExpress去重，剔除重復文獻413篇；瀏覽標題與摘要進行初篩后刪除個案研究、動物實驗、名家經驗等非相關文獻112篇；通讀全文后剔除與本次研究不符的文獻9篇，最終納入文獻12篇[6-17]，樣本量共計1 141例。

2.2 納入研究基本信息12篇文獻的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入文獻的方法學質量評價夏昕輝等[6]采用隨機數字表法，于峰[17]使用半隨機方法，其余文獻僅描述為隨機。本次研究納入的試驗均未提及分配隱藏方案，均未提及盲法方案。其中3項研究[8，9，15]的隨訪人數有缺失，但報道了失訪的具體原因。所有試驗的結局評價指標均有報告，未見選擇性報告，基線資料未知是否具有可比性，偏倚風險評估見圖1。

圖1 納入文獻的偏倚風險評價

2.4 結局指標結果分析

2.4.1 有效率5項研究比較了前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑對臨床有效率的影響。上述研究存在同質性(P=0.96,I2=0%)，選用固定效應模型。合并OR值為3.37，95%CI為(2.08，5.52)，說明前列安栓聯合α受體阻滯劑的有效率優于單用α受體阻滯劑，差異具有統計學意義(P<0.01)，見圖2。6項研究比較了前列安栓+抗生素與單用抗生素對臨床有效率的影響。上述研究存在同質性(P=0.83,I2=0%)，選固定效應模型。合并OR值為4.48，95%CI為(2.96，6.77)，說明前列安栓聯合抗生素的有效率優于單用抗生素，差異具有統計學意義(P<0.01)，見圖3。

圖2 臨床有效率：前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑比較

圖3 臨床有效率：前列安栓+抗生素與單用抗生素比較

2.4.2 NIH-CPSI評分4項研究比較了前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑對NIH-CPSI評分的影響。上述研究之間存在異質性(P<0.000 01，I2=90%)，選用隨機效應模型分析。合并MD值為-4.95，95%CI為(-7.66，-2.25)，說明前列安栓聯合α受體阻滯劑的有效率優于單用α受體阻滯劑，差異具有統計學意義(P<0.01)，見圖4。

圖4 NIH-CPSI評分：前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑比較

2.4.3 EPS-WBC3項研究比較了前列安栓+抗生素與單用抗生素對前列腺液中白細胞數量的影響。研究具有異質性(P<0.000 01，I2=99%)，選用隨機效應模型進行分析。合并MD值為 -4.15，95%CI為(-7.56，-0.73)，說明前列安栓聯合抗生素在降低前列腺液中白細胞數方面的療效優于單用抗生素，差異具有統計學意義(P<0.05)，見圖5。

圖5 EPS-WBC：前列安栓+抗生素與單用抗生素比較

2.4.4 不良反應率4項[6，8，10，17]研究比較了前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑對不良反應率的影響。研究具有同質性(P=0.59，I2=0%)，選用固定效應模型。合并OR值為0.76，95%CI為(0.39，1.50)，說明前列安栓聯合α受體阻滯劑的不良反應率與單用α受體阻滯劑相比，差異無統計學意義(P=0.43>0.05)，見圖6。

圖6 不良反應率：前列安栓+α受體阻滯劑與單用α受體阻滯劑比較

2.5 敏感性分析與發表偏倚通過依次剔除文獻對存在異質性的結局指標分別進行敏感性分析，用以評估本次研究的穩定性。在依次剔除文獻后行Meta分析所顯示的效應值無明顯變化，說明在此次分析的過程中雖然存在一定異質性，但統計結果穩定。此次分析評估中各組文獻數量<10篇，故未通過繪制漏斗圖以評價本次研究結果是否存在發表偏倚。但在本次研究中存在一定低質量的小樣本研究，納入的文獻均為中文，且結局指標為陽性，可能存在潛在的發表偏倚。

3 討論

CP是以排尿表現異常，盆腔區域疼痛，性功能減退，伴隨焦慮、抑郁等不良情緒為主要表現的臨床綜合征。中醫古籍中無“慢性前列腺炎”的記載，依據該病的癥狀，歸屬中醫“精濁”“白濁”的范疇[18]，辨證以濕熱與血瘀為主[19]。

目前，中醫在CP領域的治療以內治法為主，通過辨證論治遣方用藥。由于前列腺的生理特點，口服藥很難透過其包膜達到有效治療濃度，且治療周期較長，部分患者不愿口服湯藥，依從性差。中醫外治法由于其操作簡單、無耐藥性、不良反應少的特點[20]，在臨床上得到廣泛應用。其中，中藥栓劑的治療直接有效。

前列腺與直腸位置相鄰，直腸靜脈與膀胱前列腺靜脈叢之間有2～6條痔生殖靜脈，直腸靜脈的血液可以通過痔生殖靜脈叢單向流入膀胱前列腺靜脈叢，這一特點為CP的直腸給藥奠定了生理基礎[21]。前列安栓的質控成分——鹽酸小檗堿，經動物實驗驗證可迅速吸收，直達靶器官——前列腺，直至給藥后24 h前列腺中藥物濃度始終維持較高水平，該研究驗證了直腸給藥的合理性[22]。

前列安栓是當下治療CP具有代表性的中藥栓劑，其主要成分包括黃柏、虎杖、梔子、大黃、澤蘭、毛冬青、吳茱萸、威靈仙、石菖蒲、荔枝核等中藥。該栓劑的主要功效為清熱利濕通淋，化瘀散結止痛?，F代藥理學研究證實，前列安栓中黃柏的有效成分——鹽酸小檗堿具有多種藥理作用。小檗堿可抗菌、抗炎、止痛[23]，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等細菌的生長具有抑制作用；抑制環氧化酶-2轉錄活性，阻斷炎性介質形成；直接抑制Th1、Th17細胞的功能和分化，間接減輕Th細胞介導的炎癥反應；通過下調TRPV1、抑制NF-κB通路、調節μ和δ阿片受體而起到鎮痛作用[24]。

前列安栓的給藥方式為經直腸給藥，使藥力直達病所，生物利用度高。相比于中藥口服，該法起效快，藥效維持時間長，使用更為便捷，臨床療效較好，可明顯緩解CP表現出的排尿異常以及會陰區疼痛癥狀。前列安栓治療CP的Ⅲ期臨床試驗采用隨機、單盲、平行對照、多中心臨床試驗發現，該藥能提高療效以及降低NIH-CPSI評分、前列腺液中白細胞，改善主要臨床癥狀[25]。

目前，已有較多應用前列安栓治療CP的臨床研究，但各個隨機對照試驗的樣本量小，結論不一，缺乏循證醫學證據，因此，開展前列安栓治療CP的Meta分析具有重要意義。

本研究共收集12篇文獻，為減少異質性，按照干預措施的不同分為了兩組，分別是前列安栓聯合α受體阻滯劑(包括坦洛新、坦索羅辛、特拉唑嗪)與單用α受體阻滯劑比較；前列安栓聯合抗生素(包括莫西沙星、洛美沙星、羅紅霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星)與單用抗生素比較。結果顯示，前列安栓聯合α受體阻滯劑治療CP的有效率[OR=3.37，95%CI(2.08，5.52)]、NIH-CPSI評分[MD=-4.95，95%CI為(-7.66，-2.25)]均優于對照組。前列安栓與抗生素聯用治療CP的有效率[OR=4.48，95%CI(2.96，6.77)]，前列腺液中白細胞[MD=-4.15，95%CI為(-7.56，-0.73)]均優于對照組。結果提示，前列安栓聯合西藥比單用西藥治療CP具有優勢，主要體現在有效率的提高、NIH-CPSI評分的降低以及前列腺液中白細胞的減少。關于不良反應，前列安栓聯合α受體阻滯劑組主要體現在直立性低血壓、眩暈和腹瀉；前列安栓與抗生素聯用主要體現在腹瀉。由于報道不良反應的文獻數量較少，且存在異質性，Meta分析結果顯示，差異無統計學意義。

本研究的局限性：①未報告分配隱藏與盲法情況。②文獻數量共為12篇，在進行分組后，兩組文獻數量均小于10篇，可能存在發表偏倚。③本次研究中報道隨訪的有1篇；報告退出與失訪的有3篇；均未進行意向性分析，不利于判斷治療的整體療效與遠期療效。④納入的文獻均在國內進行，無國外的文獻研究，存在地域局限性。

綜上，前列安栓+α受體阻滯劑或抗生素治療CP的療效優于單用α受體阻滯劑或抗生素。但由于本次研究納入的文獻質量不高，影響了結果的可靠性；且均在國內開展，缺乏了針對國外人群的臨床療效觀察。今后應在不同國家、不同種族、不同文化的人群中積極開展高質量、多中心、大樣本的臨床試驗。為了進一步提高前列安栓的臨床研究質量，可在盲法的設計上加入劑型為栓劑的安慰劑，對分配隱藏、失訪病例與不良反應進行報道，并且進行隨訪觀察，以更加科學地評價前列安栓治療CP的有效性與安全性。