補(bǔ)腎安胎沖劑聯(lián)合地屈孕酮治療腎虛型早期先兆流產(chǎn)30例

余欣慧,蔣 平

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

先兆流產(chǎn)在妊娠期間發(fā)生率為15%～20%，其發(fā)病因素包括胚胎因素、母體因素(全身性疾病、內(nèi)分泌功能異常、免疫功能異常、生殖器異常、強(qiáng)烈應(yīng)激與不良習(xí)慣)、父親因素、環(huán)境及其他未知因素，而母胎界面血管新生障礙是導(dǎo)致流產(chǎn)的直接原因，血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管細(xì)胞因子及其受體表達(dá)失衡都可使得母胎界面血管生成發(fā)育過程出現(xiàn)異常，導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。補(bǔ)腎安胎沖劑是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院依據(jù)“腎主生殖”中醫(yī)理論，以“壽胎丸”為基礎(chǔ)所創(chuàng)制的院內(nèi)制劑。前期研究表明，補(bǔ)腎安胎沖劑可以通過促進(jìn)胎盤血管建立和新生，達(dá)到保胎功效。為進(jìn)一步探討該藥對母胎界面血管重鑄相關(guān)調(diào)控因子的影響，本研究以腎虛型早期先兆流產(chǎn)患者為研究對象，觀察補(bǔ)腎安胎沖劑聯(lián)合地屈孕酮的臨床療效及其對血清基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(stromal cell derived factor-1α，SDF-1α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》制定早期先兆流產(chǎn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。有停經(jīng)史，可有早孕反應(yīng)，陰道少量流血，伴有陣發(fā)性下腹痛或腰酸不適；尿人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)或者血HCG升高；超聲檢測顯示子宮增大，宮內(nèi)妊娠，孕囊或胚胎發(fā)育與停經(jīng)周數(shù)相符；婦科檢查顯示宮頸口未開，胎膜未破，子宮增大，大小與停經(jīng)周數(shù)相符。

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定腎虛型中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：陰道少量流血，血色暗淡；小腹墜痛；腰酸痛。次癥：頭暈耳鳴；兩膝酸軟；小便頻數(shù)，夜尿多；或曾屢次墮胎。舌象脈象：舌質(zhì)淡，苔薄白，脈沉細(xì)滑尺弱。以上主癥必備，次癥符合任意2項或以上，結(jié)合舌苔及脈象即可辨為腎虛證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～35歲；孕周6～10周，未接受相關(guān)治療；簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 生殖道畸形；合并心腦血管、肝腎系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，造血功能異常，精神疾??；首診時即為胚胎停止發(fā)育、異位妊娠、葡萄胎、難免流產(chǎn)等疾??；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幰阎煞诌^敏者；近期接受過藥物治療,難以確定療效者。

1.4 一般資料 將60例2019年9月至2020年9月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科的腎虛型早期先兆流產(chǎn)患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例。其中治療組年齡21～30歲，平均年齡(25.69±2.23)歲；孕周6～10周，平均孕周(7.77±1.20)周；流產(chǎn)次數(shù)0～2次，平均流產(chǎn)次數(shù)(1.03±0.67)次。對照組年齡22～33歲，平均年齡(26.61±2.53)歲；孕周6～10周，平均孕周(7.79±1.26)周；流產(chǎn)次數(shù)0～2次，平均流產(chǎn)次數(shù)(0.97±0.61)次。兩組年齡、孕周、流產(chǎn)次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(年齡：

t

=-1

.

54，

P

=0

.

128；孕周：

t

=-0

.

063，

P

=0

.

950；流產(chǎn)次數(shù)：

t

=0

.

402，

P

=0.689)。

2 方法

2.1 治療方法 治療組：采用補(bǔ)腎安胎沖劑(系安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑室制成，由菟絲子、續(xù)斷、桑寄生、熟地黃、炙黃芪、炒白術(shù)、黨參、苧麻根等藥物組成，皖藥制字BZ20080017)，每次40 mL，每日3次；同時使用地屈孕酮(每片10 mg,荷蘭Abbott Biologicals B.V公司生產(chǎn)，由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院西藥房提供，進(jìn)口藥品注冊證號H20170221)，每次10 mg，口服，毎日3次。連續(xù)用藥2周。

對照組：采用地屈孕酮每次10 mg，口服，毎日3次。連續(xù)用藥2周。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 臨床癥狀 包括陰道出血情況，腰酸、小腹疼痛或下墜程度，是否伴有頭暈耳鳴、夜尿頻多、兩膝酸軟或無力等癥狀，舌象脈象。

2.2.2 彩色多普勒超聲檢查胚胎情況 采用PHILIPS IE Elite型彩色多普勒超聲診斷儀(凸陣探頭，頻率1～5 MHz)檢查胚胎發(fā)育情況。

2.2.3 酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清SDF-1α、MMP-9水平 治療前后采集患者空腹外周靜脈血4 mL，分離血清后置入干燥EP管中，立即放入-80 ℃冰箱冷凍，待標(biāo)本全部收集完成后統(tǒng)一使用ELISA法檢測血清SDF-1α、MMP-9水平。

以上觀察指標(biāo)均于治療前和治療后各檢測1次。

2.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1 中醫(yī)證候評分標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定中醫(yī)證候評分標(biāo)準(zhǔn)，分為主要癥狀和次要癥狀兩部分，按照“無”“輕度”“中度”“重度”，主要癥狀分別計0、3、6、9分，次要癥狀分別計0、1、2、3分。見表1。

表1 癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)

2.3.2 綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。①痊愈:治療5 d內(nèi)陰道流血停止，腹痛及腰酸等癥狀消失；B超檢測結(jié)果提示子宮大小、胚胎發(fā)育與孕周相符；療效指數(shù)≥95%。②顯效:治療后7 d內(nèi)陰道流血停止，腹痛、腰酸等癥狀明顯減輕；B超檢測結(jié)果提示子宮大小、胚胎發(fā)育與停經(jīng)周數(shù)基本相符；70%≤療效指數(shù)<95%。③有效:治療后10 d內(nèi)陰道流血停止，腹痛、腰酸等癥狀有所減輕；B超檢測結(jié)果提示子宮大小、胚胎發(fā)育與停經(jīng)周數(shù)基本相符；30%≤療效指數(shù)<70%。④無效:治療后陰道流血未見減少，腹痛、腰酸等癥狀未減輕或加重；B超檢測結(jié)果提示子宮大小、胚胎發(fā)育與停經(jīng)周數(shù)基本相符或小于停經(jīng)周數(shù)，胚胎停止發(fā)育；療效指數(shù)<30%。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后綜合療效比較 兩組患者綜合療效分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0

.

05)，結(jié)合平均秩次可以認(rèn)為治療組綜合療效優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組患者綜合療效比較

3.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療前兩組患者癥狀總積分和各癥狀積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0

.

05)。與治療前比較，兩組治療后癥狀總積分和陰道流血時間、出血量積分均明顯降低(

P

<0

.

05)，治療組的小腹疼痛或墜脹、腰酸痛、頭暈耳鳴、夜尿頻數(shù)、兩膝酸軟積分均明顯降低(

P

<0

.

05)；對照組的以上癥狀積分與治療前無顯著差異(

P

>0

.

05)。除出血量積分外，治療組各癥狀積分和總積分降低程度明顯大于對照組(

P

<0

.

05)。見表3。

表3 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較

3.3 兩組患者治療前后血清SDF-1α、MMP-9水平比較 與治療前比較，對照組血清SDF-1α、MMP-9水平均呈升高趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0

.

05)；治療組血清SDF-1α、MMP-9水平較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0．05)；治療組SDF-1α、MMP-9水平升高值均顯著大于對照組(

P

<0

.

05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清SDF-1α、MMP-9水平比較

4 討論

先兆流產(chǎn)是育齡婦女妊娠期常見疾病之一，是指妊娠28周以前，先出現(xiàn)少量的陰道流血，繼而出現(xiàn)陣發(fā)性下腹痛或腰痛，盆腔檢查宮口未開，胎膜完整，無妊娠物排除，子宮大小與孕周相符的現(xiàn)象。中醫(yī)認(rèn)為先兆流產(chǎn)屬于“胎漏”“胎動不安”范疇?！杜平?jīng)綸·引女科集略》云:“女之腎脈系于胎……若腎氣虧損，便不能固攝胎元?！奔茨I與沖任密切相關(guān)，腎氣充沛，則氣血沖任充沛，腎氣不足，則沖任不固，不能載胎養(yǎng)胎。從受孕到分娩的整個妊娠過程都與“腎”密切相關(guān)，補(bǔ)腎為固胎之本，臨床中治療先兆流產(chǎn)以補(bǔ)腎法最為常見。

補(bǔ)腎安胎沖劑是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院運用多年的院內(nèi)制劑，具有補(bǔ)腎健脾、益氣安胎的作用，臨床療效顯著。補(bǔ)腎安胎沖劑由菟絲子、續(xù)斷、桑寄生、熟地黃、炙黃芪、炒白術(shù)、黨參、苧麻根等藥物組成。方中菟絲子平補(bǔ)腎陰腎陽，入脾經(jīng)滋養(yǎng)后天，補(bǔ)而不膩滯，為治療流產(chǎn)最常用藥。張錫純謂：“愚以千百味中藥中，得一最善治流產(chǎn)之藥，乃菟絲子是也?！秉h參力能健運中氣，補(bǔ)益而不滋膩，與菟絲子同用，具有補(bǔ)先天益后天之效，故二者共為君藥。熟地黃為滋補(bǔ)肝腎之要藥，精血同補(bǔ)，滋養(yǎng)胎元。桑寄生可補(bǔ)肝腎固沖任，《藥性論》謂其“能令胎牢固，主懷妊漏血不止”。續(xù)斷補(bǔ)益肝腎、調(diào)理沖任，有固本安胎之功。黃芪可益氣生血，且可健運脾胃。以上四藥共為臣藥，助君藥補(bǔ)益精血、固本安胎。黃芩清熱安胎，白術(shù)固下安胎，兩藥配伍共為“安胎圣藥”。苧麻根甘咸入心，《醫(yī)林纂要·藥性》謂其“能布散其光明而不為郁熱，此安胎良藥也”。女貞子、墨旱蓮兩味藥物合用，能平補(bǔ)肝腎而不滋膩，清熱涼血而安胎。此五味藥物可佐制君臣藥之熱，防君臣藥之膩，并增君臣藥之效?？v觀全方，可謂補(bǔ)而不熱、滋而不膩。該藥通過平補(bǔ)肝腎，使精血生化有源，胞脈得充；健補(bǔ)脾胃，使氣血化生充足，胎元得固。前期臨床研究提示，補(bǔ)腎安胎沖劑通過調(diào)整免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)而達(dá)到保胎的目的。實驗研究顯示，補(bǔ)腎安胎沖劑可以通過調(diào)控VHL/HIF-1α信號通路改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)小鼠母胎界面血管重鑄，通過影響血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)母胎界面血管生成，可修復(fù)反復(fù)自然流產(chǎn)小鼠蛻膜組織中破壞的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，改善血管生成和細(xì)胞器完整，對蛻膜血管生成具有明確的促進(jìn)作用。

地屈孕酮是從薯蕷類植物中提取的天然孕激素，是與天然黃體酮活性相似的孕激素。這種使用特殊紫外線誘導(dǎo)形成“逆轉(zhuǎn)”結(jié)構(gòu)的孕激素，具有高度生物可利用度，是幾乎只與孕激素受體結(jié)合的高選擇性孕激素。其全部作用均由孕酮受體介導(dǎo)，與其他受體結(jié)合少，不良反應(yīng)小，口服易吸收。2015年中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會計劃生育學(xué)分會達(dá)成專家共識：一定水平的孕激素對妊娠的維持至關(guān)重要，妊娠7周前切除黃體可導(dǎo)致流產(chǎn)，而外源性孕激素的補(bǔ)充，可使妊娠得以維持。因此，西醫(yī)臨床常使用地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后兩組早期先兆流產(chǎn)患者的陰道流血均有明顯改善，但補(bǔ)腎安胎沖劑聯(lián)合地屈孕酮的臨床療效顯著優(yōu)于單純使用地屈孕酮，而且聯(lián)合用藥在減輕腰酸腹痛、頭暈耳鳴、夜尿頻多、兩膝酸軟等方面的療效優(yōu)于單用西藥，臨床癥狀的減輕可使患者生活質(zhì)量提高，增加患者保胎的信心。研究發(fā)現(xiàn)，隨著妊娠的進(jìn)展，對照組和治療組的SDF-1α、MMP-9水平均較治療前升高，提示以上細(xì)胞因子在維持妊娠過程中起到重要作用。SDF-1α在許多組織中均有表達(dá)，在參與胚胎發(fā)育、新血管生成、免疫細(xì)胞的募集等過程中起關(guān)鍵作用，外源性干預(yù)SDF-1α及其受體CXCR4的表達(dá)，可以改善小鼠母胎界面血管生成，降低小鼠流產(chǎn)率。MMP-9具有降解細(xì)胞外基質(zhì)活性，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層侵襲螺旋動脈功能及促進(jìn)細(xì)胞遷移和血管生成的作用。劉麗媛等研究顯示，自然流產(chǎn)患者M(jìn)MP-9 mRNA水平顯著下降，推測其低表達(dá)狀態(tài)使滋養(yǎng)細(xì)胞入侵及降解子宮蛻膜基質(zhì)能力下降，從而導(dǎo)致胎盤血管生成阻礙。

本研究結(jié)果提示，補(bǔ)腎安胎沖劑聯(lián)合地屈孕酮治療腎虛型早期先兆流產(chǎn)療效顯著，其機(jī)制可能為上調(diào)SDF-1α及MMP-9水平，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲功能，從而糾正母胎界面血管生成障礙，改變?nèi)焉锝Y(jié)局。