成人雙向型肺母細胞瘤術后腦轉移治療1 例并文獻復習〔1〕

衛銳獅，俞建榮，莊曉飛，宋翔，李新華*

(1.蘇州大學附屬常州腫瘤醫院，江蘇 常州 023001；2.山西省腫瘤醫院，山西 太原 030013；3.山西醫科大學第二醫院，山西 太原 030001)

患者，男，54 歲。主因體檢發現右肺上葉結節1 周余入院。既往體健，吸煙史20余年。常規查體：全身皮膚淺表淋巴結未觸及；氣管居中，頸靜脈無怒張；雙側胸廓對稱，雙肺叩診清音，呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音及胸膜摩擦音；心率80 次/min，律齊。胸部CT示：右肺上葉結節，大小約2.8 cm×1.9 cm，密度均勻，邊緣不光滑，縱隔未見腫大淋巴結(見圖1)；全身骨顯像未見明顯異常；頭顱MRI示上頜竇炎；腫瘤標志物：癌胚抗原(CEA)3.68 ng/mL，糖類抗原(CA125)21.08 FU/L，神經原特異性烯醇化酶(NSE)10.34 ng/mL，鱗癌抗原(SCC)0.37 ng/mL，糖類抗原19-9(CA19-9)5.49 FU/L，結合型前列腺特異性抗原(c-PSA)3.6 ng/mL；余化驗均正常。初步考慮肺部腫瘤。常規術前準備，全麻單孔電視胸腔鏡(VATS)下行右肺上葉癌根治術。左側臥位，作右腋前線第4肋間3 cm切口，置入胸腔鏡探查，病變位于右肺上葉前段，大小約3.5 cm×3.0 cm×1.5 cm，質韌，病變胸膜充血水腫未凹陷。行右肺上葉切除、系統淋巴結清掃術。切開腫物，表面呈灰黃、魚肉樣壞死(見圖2)。常規置管，術后引流通暢，術后第6天順利拔管。復查腫瘤標志物、實驗室化驗、胸片、胸部CT(見圖3)等均未見異常。術后病理：成人雙向型肺母細胞瘤(T2N0M0 ⅡA期)；淋巴結均未見轉移。免疫組化：間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白(-)，細胞角蛋白(廣譜)(AE1/AE3)(上皮+)，上皮細胞膜抗原(EMA)(上皮+)，波形纖維蛋白(Vimentin)(間質+)，β-連環蛋白(β-catenin)(++)，胃酶樣天冬氨酸蛋白酶A(Napsin-A)(上皮+)，甲狀腺轉錄因子-1(TTF-1)(上皮+)，惡性轉化相關蛋白63(P63)(上皮灶+)，惡性轉化相關蛋白53(P53)(灶+)，惡性轉化相關蛋白40(P40)(-)，突觸素(Syn)(-)，嗜鉻素A(CgA)(-)，可溶性酸性蛋白100(S100)(散在+)，內皮細胞標記34(CD34)(灶+)，內皮細胞標記56(CD56)(-)，增殖細胞相關抗原67(Ki67)(上皮5%，間質30%)，內皮細胞標記99(CD99)(間質弱+)，結蛋白(Desmin)(-)，平滑肌肌動蛋白(SMA)(間質小灶+)，鈣調蛋白結合蛋白(Caldesmon)(-)，肌細胞生成素(Myogenin)(-)，肌調節蛋白(MyoD1)(-)，鈣結合蛋白(CR)(-)，間皮細胞(MC)(小灶+)，抑癌基因1(WT-1)(-)，黑色素小體45(HMB45)(-)，癌胚抗原(CEA)(上皮+)，鋅指紋結構轉錄因子4(SALL4)(-)。特殊染色：彈力纖維(+)，馬松三色染色(MASSON)(+)(見圖4)。術后3個月，首次出現白天陣發性頭痛，數分鐘后自行緩解。頭顱MRI示：顱內多發占位(見圖5)，考慮轉移瘤。經院內外多學科專家會診后，根據體表面積決定行一期紫杉醇(山西振動制藥有限公司，批準文號：H20058655，規格5 mL∶30 mg)240 mg(第1天)，靜脈滴注，奈達鉑(江蘇奧賽康藥業有限公司，批準文號：H20064295，規格每支50 mg)第1天60 mg，第2天50 mg，靜脈滴注，恩度(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批注文號：S20050088，規格為每支15 mg)7.5 mg，每日1 次，靜脈點滴；二期免疫三氧+阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：H20140103，每支為250 mg)500 mg，每日1 次，靜脈點滴，甘露醇(浙江天瑞藥業有限公司，批準文號：H20033039，每支250 mL)250 mL，每8 h 1次，靜脈點滴，地塞米松(遂成藥業股份有限公司，批準文號：H41021255，規格為1 mL∶5 mg)5 mg，每日1 次，靜脈點滴；三期紫杉醇240 mg(第1天)靜脈點滴，奈達鉑60 mg(第1天)，50 mg(第2天)，靜脈點滴，恩度7.5 mg每日1次，靜脈點滴；同期以30 Gy/10f的劑量分割行全腦放療(WBRT)。三期化療加WBRT方案治療后頭痛癥狀明顯減輕。復查頭顱MRI、增強CT均顯示顱內占位明顯縮小(見圖6)。

右肺上葉結節，密度均勻，邊緣不光滑，縱隔未見腫大淋巴結

大體含病變的肺組織大小約5 cm×4 cm×3 cm，質韌，色黃；切開表面灰黃、魚肉樣壞死

水平裂消失，右肺中、下葉膨脹良好，未見明顯復發及轉移病灶

鏡下桑葚小體形成(HE×400)；免疫組化AE1/AE3(上皮+)，Vimentin(間質+)；特殊染色：彈力纖維(+)，MASSON(+)

術后3個月，頭顱MRI示右側額葉、左側枕葉、側腦室旁多發占位

三期化療+WBRT后，病灶明顯減小

討 論

肺母細胞瘤(PB)是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，為肺部腫瘤中罕見的一種類型，僅占肺原發惡性腫瘤的0.25%～0.50%[1]。其病因尚不明確，有研究認為與遺傳有關[2]，也有研究顯示與吸煙相關[3]。PB分為成人型和兒童型，其中成人型又分為雙向型(BPB)和單向型(MPB)。單向型又稱上皮型或胎兒型腺癌，兒童型又稱胸膜肺母細胞瘤(PPB)。據2015版WHO肺腫瘤分類標準，本例BPB屬肉瘤樣癌，臨床罕見，MPB屬上皮源性腺癌，PPB屬間葉源性腫瘤[4]。BPB的發病以40～70 歲男性多見，常無特殊癥狀，可伴咳嗽、咳痰、胸痛等非特異性癥狀，晚期可有轉移性癥狀[3]，易誤診，需與PPB、肺癌肉瘤、卵黃囊瘤、先天性囊性腺瘤樣畸形等鑒別[4]。PPB好發于6 歲以下女性兒童[5]，影像學表現為胸腔內與胸壁關系密切的卵圓形或圓形巨型孤立性腫塊，易累及胸膜、支氣管，平掃呈略低密度，強化可見結節；病理特征有囊性、囊實性、實性三種大體結構，無特異免疫學表型[6]。BPB多位于肺上葉或下葉，呈單發圓形或類圓形的實性腫塊，切面多呈灰黃、灰白色[7]。BPB的確診需要病理學檢查，此外研究發現[8]：18F-氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描(18F-FDG PET/CT)檢查有助于其診斷和鑒別診斷。BPB的治療，外科以肺癌根治術為主，針對Ⅲ、Ⅳ期患者，可先行新輔助化療，降期后再手術[9]。BPB惡性程度高，預后差，5 年生存率16%，10年生存率8%[10]，且易轉移至腦和縱隔。目前對非小細胞肺癌腦轉移瘤及顱內多發轉移的治療，全腦放療結合立體定向放療(SRS)被認為是標準及主要治療方案[11]。近年來研究發現，分子靶向藥物聯合WBRT治療非小細胞肺癌腦轉移取得了較好的臨床治療效果[12]，為BPB的腦轉移治療提供了新的臨床思路。

由于BPB罕見、惡性程度高且易早期轉移，因此早發現、早治療對改善和提高BPB患者的預后具有重要意義，臨床醫師應提高對本病的認識，避免誤診。針對本例BPB的研究，我們得到如下經驗：第一，術前在取得患者及家屬同意的情況下，均應行穿刺活檢明確診斷；術前未取得病理時，可行18F-FDG PET/CT，如有典型影像學特征或術中有典型肉眼特征，可直接行肺癌根治術。術中應盡量規范操作，以減少腫瘤翻動、出血、轉移機會、手術時間等。第二，使用紫杉醇、奈達鉑、阿帕替尼、恩度等化療及抗血管藥物聯合WBRT和SRS方案對術后早期腦轉移治療有效，為BPB轉移提供新的診療方案。第三，分子病理學基因檢測利于我們對BPB進行病因分析及靶向治療。當然，對于化療藥物聯合靶向藥物、WBRT聯合靶向藥物等治療方案的臨床療效值得進一步研究探討。