丁苯酞軟膠囊治療缺血性腦卒中患者的療效及對(duì)側(cè)支循環(huán)血流、神經(jīng)功能的影響

劉相城 付宏 劉春柏 張爽 胡姣月 趙增霞 羅翰 符鵬程

缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke,CIS)是腦血管疾病中發(fā)生率、致殘率和致死率較高的病癥,隨著老年化社會(huì)加劇,CIS 發(fā)病率逐年升高,約占腦血管疾病的70%左右［1］。CIS 發(fā)病后患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量自由基,導(dǎo)致神經(jīng)損傷、腦細(xì)胞破壞和腦水腫,若腦血流阻斷時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可導(dǎo)致患者不可逆腦損傷,甚至壞死,早期重建梗死區(qū)血液循環(huán)對(duì)促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)有重要作用。腦側(cè)支循環(huán)是指動(dòng)脈極為狹小或腦血供不足時(shí),通過(guò)其他側(cè)支或新形成的血管吻合將血液輸送至缺血區(qū)域,讓缺血組織獲得灌注代償,縮小梗死面積,挽救腦細(xì)胞,因此建立側(cè)支循環(huán)血流在腦缺血疾病中的重要性不言而喻。丁苯酞軟膠囊屬于人工合成的消旋體,可改善CIS 患者神經(jīng)細(xì)胞損傷和局部腦缺血癥狀,提高臨床療效,該藥物也被納入臨床指導(dǎo)用藥范疇。本研究從治療效果、側(cè)支循環(huán)血流及神經(jīng)功能方面探討丁苯酞軟膠囊對(duì)CIS 患者的影響,并報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年3 月～2020 年4 月本院收治的125 例CIS 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［2］,經(jīng)顱腦CT 或磁共振測(cè)定后確診者；②發(fā)病后48 h 內(nèi)入院治療,均為首發(fā)患者；可出現(xiàn)一時(shí)性肢體麻木無(wú)力、頭昏等短暫性缺血癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病程≥30 d；②合并精神疾病、肝腎功能嚴(yán)重障礙、出血性傾向性疾病；③大面積腦梗死、基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死、CT檢查發(fā)現(xiàn)出血灶；④合并顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形瘤,對(duì)阿司匹林、丁苯酞等藥物過(guò)敏的患者。將其隨機(jī)分為參照組(62 例)和研究組(63 例)。參照組中男41 例,女21 例；年齡42～72 歲,平均年齡(57.27±5.09)歲；發(fā)病至入院時(shí)間5～24 h,平均發(fā)病至入院時(shí)間(13.27±3.58)h；梗死灶體積4～8 cm2,平均梗死灶體積(5.68±1.46)cm2。研究組男43 例,女20 例；年齡43～74 歲,平均年齡(57.30±5.57)歲；發(fā)病至入院時(shí)間5～24 h,平均發(fā)病至入院時(shí)間(12.84±3.72)h；梗死灶體積4～9 cm2,平均梗死灶體積(5.65±1.54)cm2。兩組患者的一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。所有患者家屬均簽署知情同意書,經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均立即采取抗血小板、腦保護(hù)、降脂、中成藥活血化瘀等對(duì)癥支持治療。當(dāng)患者血壓≥200/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時(shí),使用降壓治療；而患者NIHSS 評(píng)分≤3 分為輕型腦卒中,則使用 “雙抗治療”,即阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021,規(guī)格：100 mg/片,100 mg/d,q.d.)聯(lián)合氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542,規(guī)格：25 mg/片,75 mg/d,q.d.),連用21 d。參照組采取阿司匹林腸溶片+阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20051407,規(guī)格：10 mg/片)+血栓通注射液(內(nèi)蒙古康源藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z15020018,規(guī)格：5.0 ml/支)治療。阿司匹林腸溶片口服3 片/次,q.d.；阿托伐他汀口服1 片/次,q.d.；血栓通注射液20 ml溶入250 ml 氯化鈉注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H37022336,規(guī)格：250 ml∶2.25 g)中靜脈輸注,q.d.。研究組在參照組基礎(chǔ)上增加丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299,規(guī)格：100 mg/片)進(jìn)行治療,口服2 片/次,t.i.d.。兩組研究對(duì)象的治療周期2 周為1 個(gè)療程,共需治療3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 隨訪3 個(gè)月,觀察比較兩組NIHSS 評(píng)分及臨床療效,側(cè)支循環(huán)血流情況(側(cè)支循環(huán)開(kāi)放支數(shù)、平均血流速度、血流分級(jí))。①神經(jīng)功能以NIHSS 評(píng)定,共12 個(gè)項(xiàng)目：意識(shí)水平指令、凝視、視野、面癱、意識(shí)水平、意識(shí)水平提問(wèn)、肢體運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙、忽視。根據(jù)嚴(yán)重程度情況進(jìn)行評(píng)分,理論總分42 分,反向評(píng)分,分值越低表示神經(jīng)功能越好。②側(cè)支循環(huán)血流循環(huán)情況。采用經(jīng)顱多普勒超聲檢查系統(tǒng)測(cè)定患者ACA、MCA、PCA、VA、BA 的平均血流速度,并進(jìn)行對(duì)比分析。記錄側(cè)支循環(huán)支數(shù)及側(cè)支循環(huán)分級(jí),以磁共振掃描儀觀察患者是否出現(xiàn)前后交通動(dòng)脈、眼動(dòng)脈、前后軟腦膜吻合支或新生血管。以改良美國(guó)介入和治療神經(jīng)放射學(xué)會(huì)/介入放射學(xué)會(huì)側(cè)支血管分級(jí)系統(tǒng)(ASTIN/SIR)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定側(cè)支循環(huán)分級(jí)［3］：缺血區(qū)域無(wú)側(cè)支循環(huán)血管為0 級(jí)；存在緩慢側(cè)支循環(huán)血流但部分區(qū)域無(wú)持續(xù)血流通過(guò)為Ⅰ級(jí)；存在較快速度側(cè)支循環(huán)血流于缺血灶四周,局部維持無(wú)側(cè)支血流,僅有局部血流流通的缺血灶為Ⅱ級(jí)；在靜脈晚期,存在全面但慢速血流流通的可見(jiàn)缺血區(qū)為Ⅲ級(jí)；存在全面且快速的側(cè)支循環(huán)血流反向灌注供給整體血管區(qū)域的為Ⅳ級(jí)。與治療前相比等級(jí)提升≥2 級(jí)為改善。③臨床療效分為顯效、有效、無(wú)效3 個(gè)等級(jí)。治療后患者可生活自理,NIHSS評(píng)分降低91%～100%,肢體功能障礙、認(rèn)知障礙、偏癱、肢體麻木無(wú)力等癥狀消失,語(yǔ)言功能正常,為顯效；治療后癥狀和體征消失,語(yǔ)言功能正常,NIHSS 評(píng)分降低50%～90%,為有效；治療后癥狀、體征、語(yǔ)言功能無(wú)明顯改善,NIHSS 評(píng)分降低幅度＜50%,為無(wú)效。總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NIHSS 評(píng)分及臨床療效比較 研究組患者的NIHSS 評(píng)分(3.08±1.92)分低于參照組的(5.29±2.56)分,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.466,P=0.000＜0.05)。研究組患者的總有效率96.83%高于參照組的83.87%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組側(cè)支循環(huán)血流情況比較 研究組側(cè)支循環(huán)開(kāi)放支數(shù)(3.31±0.87)支多于參照組的(2.47±1.07)支,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.819,P=0.000＜0.05)。研究組ACA、MCA、PCA 平均血流速度均高于參照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組VA、BA 平均血流速度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。研究組側(cè)支循環(huán)血流分級(jí)改善率84.13%高于參照組的43.55%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組側(cè)支循環(huán)平均血流速度比較(±s,cm/s)

表2 兩組側(cè)支循環(huán)平均血流速度比較(±s,cm/s)

注：與參照組比較,aP＜0.05

表3 兩組側(cè)支循環(huán)血流分級(jí)比較［n(%)］

3 討論

CIS 病灶由中央梗死區(qū)和周圍經(jīng)側(cè)支循環(huán)供血的半暗帶區(qū)構(gòu)成,臨床研究發(fā)現(xiàn)［4］若血流量下降程度小,梗死灶周圍缺血半暗帶區(qū)腦組織損傷程度可減輕,存在恢復(fù)的可能。且病灶缺血半暗帶區(qū)的轉(zhuǎn)歸對(duì)患者預(yù)后有直接影響,CIS患者腦供血血管有不同程度的狹窄,因此機(jī)體側(cè)支循環(huán)血流速度異常,盡早恢復(fù)血流灌注,改善側(cè)支循環(huán)血流供應(yīng)情況是治療CIS 的關(guān)鍵措施。以往臨床多將靜脈溶栓治療作為恢復(fù)腦血流灌注的主要療法,但流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)［5］,僅有5%的患者可順利接受靜脈溶栓治療,這與溶栓治療存在時(shí)間窗等多方面的嚴(yán)格限制有關(guān),導(dǎo)致效果受限。

阿司匹林和氯吡格雷是常見(jiàn)的治療CIS 藥物。其功能效用主要是抗血小板堆積、緩解血液高凝狀態(tài)、推進(jìn)血液流動(dòng)、及時(shí)灌注腦組織的作用,但其改善患者神經(jīng)功能效果不佳［6］。在常規(guī)抗血小板治療和調(diào)節(jié)血脂基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療,可改善局部腦缺血區(qū)域側(cè)支循環(huán),進(jìn)一步縮小缺血區(qū)域梗死面積,緩解顱內(nèi)水腫癥狀,改善神經(jīng)細(xì)胞能量代謝,有利于減輕神經(jīng)功能缺損,改良預(yù)后。丁苯酞軟膠囊是從芹菜籽中提取的消旋體,其異構(gòu)體DL-3-N-正丁基苯酞可通過(guò)多靶點(diǎn)作用機(jī)制保護(hù)腦組織免受缺氧缺血損傷。本次研究結(jié)果顯示,研究組患者的NIHSS 評(píng)分(3.08±1.92)分低于參照組的(5.29±2.56)分,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.466,P=0.000＜0.05)。研究組患者的總有效率96.83%高于參照組的83.87%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其主要與丁苯酞軟膠囊下調(diào)線粒體細(xì)胞色素和谷氨酸分泌,及減少花生四烯酸含量有關(guān)［7］,進(jìn)而有助于下調(diào)腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡,減輕神經(jīng)細(xì)胞受損,提升臨床療效。此外,研究組側(cè)支循環(huán)開(kāi)放支數(shù)(3.31±0.87)支多于參照組的(2.47±1.07)支,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.819,P=0.000＜0.05)。研究組ACA、MCA、PCA 平均血流速度均高于參照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組VA、BA 平均血流速度對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組側(cè)支循環(huán)血流分級(jí)改善率84.13%高于參照組的43.55%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示丁苯酞軟膠囊治療后患者腦血管血流速度明顯增快,分析原因?yàn)椋孩貯CA、MCA、PCA 等血管平均直徑為2～4 mm［8］,可通過(guò)增加前列環(huán)素和一氧化氮水平增加腦微動(dòng)脈管徑實(shí)現(xiàn)血流速度改變。丁苯酞用藥后可促進(jìn)三級(jí)側(cè)支形成；這功能作用源自于其可通過(guò)遏制血小板源性生長(zhǎng)因子,進(jìn)而抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白及其轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)、緩解血管壁重構(gòu)和上調(diào)堿性成纖維生長(zhǎng)因子蛋白及其轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)等。②活性成分DL-3-N-正丁基苯酞有助于重構(gòu)腦缺血區(qū)血液微循環(huán),改善能量代謝,隨著神經(jīng)功能的提升和側(cè)支循環(huán)開(kāi)放,顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)數(shù)量、分級(jí)和血流速度得以提升。

綜上所述,丁苯酞軟膠囊能促進(jìn)CIS 患者側(cè)支循環(huán)開(kāi)放,提高側(cè)支循環(huán)血流速度和分級(jí),顯著改善神經(jīng)功能缺損癥狀,療效顯著,值得應(yīng)用。