阿加曲班聯合醒腦靜注射液治療急性腦梗死的臨床分析

郝庭峰，楊 勇

遼寧省本溪市中心醫(yī)院急診科，遼寧本溪 117000

急性腦梗死是由于腦血管出現急性血流障礙而引起的局灶性腦梗死[1]。據調查發(fā)現，急性腦梗死患者占腦梗死患者的60%～80%，具有高致殘率及高病死率的特點，嚴重者極易導致患者出現功能障礙或癱瘓，給患者及其家庭帶來沉重的負擔和痛苦，對急性腦梗死患者進行及時、有效的治療直接關系到患者的預后情況[2]。急性腦梗死的臨床治療方法較多，但部分患者易因在發(fā)病初期未得到及時診治，超出溶栓治療時間窗，故對其進行抗凝治療尤為重要。阿加曲班是一種新型直接凝血酶抑制劑，在凝血功能中具有選擇性抑制效果，近年來對該藥物治療急性腦梗死的研究也逐漸增多，但療效卻不盡如人意[3-4]。醒腦靜注射液是一種中藥復方制劑，在抗凝、增強組織細胞耐缺氧能力及對中樞神經系統(tǒng)進行平衡調節(jié)方面具有一定效果，目前已被應用于顱腦外傷治療[5]。本研究通過對急性腦梗死患者給予阿加曲班聯合醒腦靜注射液進行治療，旨在探討其對血管內皮功能和同型半胱氨酸(Hcy)水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年3月至2020年3月本院接診的87例急性腦梗死患者作為對象。納入標準[6]：(1)急性起病，48 h內發(fā)病并入院治療；(2)局灶神經功能缺損(一側面部或肢體無力或麻木，語言有障礙)，少數為全面神經功能缺損；(3)癥狀或體征持續(xù)時間不限(當影像學顯示有責任缺血性病灶時)，或持續(xù)24 h以上(當缺乏影像學責任病灶時)。排除標準：(1)排除血管性病因；(2)腦CT和MRI排除腦出血；(3)具有嚴重心、肝等功能障礙或免疫系統(tǒng)疾病；(4)治療前有纖溶酶藥物服用史；(5)患者對本研究中使用的藥物過敏。將所有患者按隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組42例，其中男24例，女18例；年齡41～74歲，平均(61.63±3.75)歲。對照組45例，其中男27例，女18例；年齡40～74歲，平均(62.42±3.16)歲。本次研究已得到本院倫理委員會批準，兩組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者均進行常規(guī)治療，包括抗自由基，擴容，調整血壓及血糖，吸氧，纖溶，抗凝，維持機體水、電解質、酸堿平衡，抗血小板聚集及控制患者顱內高壓，改善機體腦循環(huán)等，并對其并發(fā)癥進行處理。對照組在常規(guī)治療基礎上加以阿加曲班注射液(又名達貝，規(guī)格20 mL∶10 mg，批準文號：國藥準字H20050918，廠家：天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司)進行治療，用法及用量：治療第1、2天，將60 mg阿加曲班注射液稀釋于500 mL生理鹽水中，并進行24 h靜脈滴注，1次/日，第3天開始便將10 mg阿加曲班注射液以250 mL的生理鹽水進行稀釋，并分早、晚兩次進行靜脈滴注，每次持續(xù)3 h，持續(xù)治療1周。觀察組在對照組基礎上加以醒腦靜注射液(規(guī)格：10 mL×5支/盒，批準文號：國藥準字Z53021639，廠家：大理藥業(yè)股份有限公司)進行治療，用法及用量：將20 mL醒腦靜注射液以250 mL的0.9%氯化鈉注射液進行稀釋，1次/日，持續(xù)2周。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效 于治療后對患者療效進行記錄分析，按照全國第四屆腦血管病學術會議所制定的判定標準進行評定。基本治愈：患者神經功能評分降低>90%，且體征基本恢復正常；進步顯著：患者神經功能評分降低45%～90%；進步：患者神經功能評分降低17%～<45%；無效：患者神經功能評分降低<17%，或其癥狀加重。

1.3.2中國腦卒中量表(CSS)評分 分別于治療前及治療2周后采用CSS對所有患者臨床神經缺損程度進行檢測評分，最高分為45分，最低分為0分，分數越高則表示患者病情越重。

1.3.3血管內皮細胞功能標志物 包括一氧化氮(NO)、組織纖溶酶原激活物(t-PA)及人內皮素-1(ET-1)。分別于治療前及治療2周后采集所有患者清晨空腹靜脈血，NO采用硝酸還原酶法(試劑盒由上海恪敏生物科技有限公司)進行檢測；t-PA及ET-1均采用夾心雙抗酶聯免疫法，t-PA檢測試劑盒由上海恒遠生物科技有限公司提供，ET-1試劑盒由上海逸晗生物科技有限公司提供，所有檢測均按照說明書進行操作。

1.3.4血管內皮功能 包括靜息狀態(tài)肱動脈內徑及加壓后肱動脈內徑擴張率。靜息狀態(tài)肱動脈內徑采用彩色超聲進行檢測，儀器選擇美國ALT HDL5000型，將探頭頻率設置為7.5 MHz，檢測并計算靜息狀態(tài)肱動脈內徑及加壓后肱動脈內徑擴張率。

1.3.5Hcy水平 采用循環(huán)酶法(試劑盒由上海晶都生物技術有限公司提供)對血清Hcy水平進行檢測，將檢測下限設置為1 μmol/L，同時批內變異系數設置為低于2.8%，批間變異系數低于3.2%，Hcy>15 μmol/L為增高。

1.3.6不良反應 治療期間觀察并記錄兩組患者有無出血、過敏等不良反應。

1.3.7相關性 分析NO與Hcy的相關性。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組患者經治療后療效情況明顯優(yōu)于對照組，且總有效率(97.62%)明顯高于對照組(77.78%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ n(%)]

2.2兩組患者治療前后CSS評分比較 治療前，兩組患者CSS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者CSS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后CSS評分比較分)

2.3兩組患者治療前后血管內皮細胞功能標志物比較 兩組患者治療前NO、t-PA及ET-1水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者NO水平均得到提升，但觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組患者t-PA及ET-1水平均有效降低，但觀察組t-PA及ET-1水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血管內皮細胞功能標志物比較

2.4兩組患者治療前后血管內皮功能比較 兩組患者治療前靜息狀態(tài)下的肱動脈內徑及加壓后肱動脈內鏡擴張率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者加壓后肱動脈內徑擴張率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血管內皮功能比較

2.5兩組患者治療前后Hcy水平比較 治療前，兩組患者Hcy水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者Hcy水平均降低，觀察組Hcy水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后Hcy水平比較

2.6急性腦梗死患者血清NO和Hcy相關性分析 經Spearman相關性分析，急性腦梗死患者血清NO水平與Hcy水平呈負相關(r=-0.90，P<0.01)。見圖1。

圖1 血清NO和Hcy相關性散點圖

2.7兩組患者不良反應比較 兩組患者均未發(fā)生腦出血等事件，且兩組患者血小板、心率、心電圖等變動均在正常范圍內，觀察組部分患者在使用藥物后出現部分凝血活酶時間延長，但經停藥后均恢復正常。

3 討 論

腦梗死最常見原因是動脈粥樣硬化導致的血管壁本身病變引起的腦動脈狹窄或閉塞，其病理機制則是動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生破裂，導致內皮細胞發(fā)生損傷，形成微栓子，進而呈現腦部缺血癥狀，故改善機體局部微循環(huán)，減輕毒素可促進患者神經功能的恢復[7]。

阿加曲班是一種經人工合成的左旋精氨酸衍生物，也是一種可逆的直接凝血酶抑制劑，其作用機制主要是與凝血酶催化位點可逆性結合，以達到抗凝效果，該藥物可直接通過對凝血酶催化或誘導反應進行抑制，從而發(fā)揮抗凝血作用，同時阿加曲班對凝血酶具有高度選擇性，且分子量小，穿透力強，可順利通過血腦屏障進入栓子內部，還可穿過纖維蛋白柵欄，對血凝塊相結合的凝血酶進行有效作用，起到抗凝效果[8]。相關研究表明，阿加曲班還可有效抑制血管收縮，從而縮小半暗帶區(qū)微血栓的形成，減少缺血區(qū)腦神經損傷，且該藥物具有較短的半衰期，有利于控制藥物抗凝水平，對血小板功能及其數量無較大影響[9]。目前阿加曲班已被廣泛應用于臨床中，有學者提出，中西醫(yī)結合治療急性腦梗死具有更好的療效及預后，采用阿加曲班聯合醒腦靜注射液可提高患者治療效果，改善機體功能。中醫(yī)理論中，腦梗死急性期多表現為風、痰、瘀、熱等，或由于痰瘀熱結、痰濁蒙竅而導致意識出現障礙，神經功能發(fā)生缺損[10]。患者早期多為肢體癱瘓、面癱、失語、頭暈頭脹、面色潮紅、吞咽障礙及舌紅苔黃等癥狀，部分患者甚至會出現神智昏蒙、癃閉失禁等癥候。醒腦靜注射液是在古方安宮牛黃丸基礎上進行改制而成的水溶性靜脈注射液，是一種新型中藥復方制劑，由麝香、梔子、冰片等組成，其中的麝香芳香開竅，可加強大腦功能，對中樞神經系統(tǒng)及呼吸中樞進行有效興奮，屬于醒腦安神的要藥，冰片可與麝香共同作用，起到醒腦效果，梔子可清熱解毒，郁金香有開竅化瘀、活血行氣之效，與麝香配伍，可改善血液黏度，諸藥合用，可共奏清熱解毒、開竅醒腦、化痰通絡的功效[11]。相關研究表示，醒腦靜注射液可有效降低機體血管通透情況，保護大腦功能，還可對自由基進行清除，以降低機體血漿內纖維蛋白原，降低血管阻力及血液黏度，從而減輕神經損傷，該藥物還可改善缺血半暗區(qū)的血液循環(huán)，使腦組織含氧量有效提升，恢復處于可逆狀態(tài)[12]。阿加曲班聯合醒腦靜注射液可有效降低患者血液黏度，加強紅細胞變形性，改善微循環(huán)，降低血管阻力，提高抗凝效果，同時減輕神經細胞損傷，促進患者意識恢復。本研究中，通過兩藥聯用對急性腦梗死患者進行治療，患者CSS評分及治療效果均優(yōu)于單純使用阿加曲班治療的患者。

相關研究顯示，急性腦梗死患者存在一定程度的內皮血管功能損傷，而內皮血管功能發(fā)生障礙是一個全身性過程，因此需對患者血管內皮細胞功能標志物及其功能進行更全面的監(jiān)測[13]。內皮細胞通過釋放血管活性物質來對血管運動及代謝進行調節(jié)，血管舒張因子則是其中一類，NO更是最為重要的血管舒張因子，由內皮型NO合成酶(eNOS)對L-精氨酸進行催化而來，可對血小板聚集、單核細胞黏附、平滑肌細胞增殖及氧自由基產生等起抑制作用；t-PA屬于血管內皮細胞合成的絲氨酸蛋白酶，對于纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶具有特異的溶栓作用；ET-1是一種已知作用最強且效應最為持久的內源性血管收縮肽，其主要分布在血管內皮細胞及中樞神經中，可對內皮細胞內皮素受體進行作用，從而介導NO的釋放，在血管收縮及舒張的短時調節(jié)中起到重要作用[14-15]。相關研究表示，缺血性腦梗死患者ET-1水平會呈現明顯升高，此時高水平的ET-1可對ET受體直接作用，從而導致血管痙攣，血液黏度上升，提高血小板聚集率[16]。有學者提出，內皮依賴性血管舒張功能是反映血管內皮細胞功能的重要指標，在血管損傷、組織缺血等病理情況下，內皮細胞功能則會發(fā)生異常，而急性腦梗死會導致單核細胞遷入血管內皮，進而產生巨噬細胞，巨噬細胞過度聚集，則會導致頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生[16-17]。本研究中，急性腦梗死患者的NO水平降低，t-PA及ET-1水平升高，且加壓后肱動脈內徑擴張率降低等結果均與上述觀點相符，而采用阿加曲班聯合醒腦靜注射液進行治療，效果明顯優(yōu)于單純使用阿加曲班。相關研究認為，急性腦梗死患者多存在血管內皮功能障礙及Hcy增高，且兩者呈協(xié)同作用，在治療過程中需有效診斷血管內皮損傷，從而保護及恢復其功能[18]。Hcy屬于一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝的產物，葉酸及B族維生素是Hcy代謝中極為重要的輔助因子。相關研究表明，急性腦梗死患者的Hcy與NO水平呈負相關，表明Hcy與血管內皮功能具有協(xié)同作用，對于急性腦梗死的發(fā)生及發(fā)展均起到了促進作用，而血管內皮功能在血管張力調節(jié)中具有重要作用，若血管內皮功能出現紊亂，血管順應性下降則極易導致患者各級血管壓力上升，故在對患者進行治療時，降低其Hcy水平可有助于提高NO水平，繼而改善血管內皮功能[19]。本研究中，所有患者均出現Hcy水平上升，且該血清因子水平與NO呈負相關，與上述觀點相符，而采用阿加曲班聯合醒腦靜注射液進行治療的患者Hcy水平降低情況明顯優(yōu)于單純使用阿加曲班的患者。

綜上所述，阿加曲班聯合醒腦靜注射液對急性腦梗死患者進行治療，可有效改善其血管內皮細胞功能，改善預后效果，且不良反應少，療效確切，值得應用推廣。