紅細胞體積分布寬度與血小板比值在慢性乙型肝炎患者肝纖維化評估中的臨床價值

趙小軍

西安醫學院第二附屬醫院檢驗科，陜西西安 710038

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個嚴重的健康問題，據估計超過3.5億人被確診為慢性HBV感染[1]。若未對此類患者采取適當的干預措施，慢性乙型肝炎(CHB)可能會發展為肝纖維化，并增加肝硬化、肝失代償和肝細胞癌的風險。肝活檢是目前評估肝纖維化程度的金標準。然而，由于其侵入性操作、可能引起并發癥的風險、取樣誤差、判定者的評估誤差等，該檢測手段通常被視為“不完善的金標準”[2]。因此，臨床提出了幾種有效的侵入性較小的評估方法，如肝纖維化4項檢查[Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質酸酶(HA)]。肝纖維化4項的檢測因其高準確度和結果可重復性等優點在臨床上得到更廣泛的應用[3-5]。然而，由于肝纖維化4項檢查技術尚未廣泛應用于基層醫療機構，大量慢性肝病患者的肝硬化評估手段依然存在問題。有文獻報道可采用紅細胞體積分布寬度(RDW)與血小板(PLT)比值(RPR)來診斷肝炎患者的肝纖維化和肝硬化[6]。然而，這種方法在評估肝纖維化程度時的性能尚未得到外部充分驗證。因此，本研究的目的是比較RPR與其他監測方法對于CHB患者的顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化的診斷性能，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年10月至2020年10月在本院診斷為CHB的173例患者為病例組。納入標準：(1)CHB的診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》診斷標準[7]；(2)在抗病毒治療前進行肝活檢以評估纖維化和炎癥的嚴重程度；(3)年齡<80歲，一般情況良好，且自愿參加配合研究。排除標準：(1)既往有抗病毒治療史；(2)有其他肝臟疾病史(比如有丙型、丁型肝炎病毒感染等)；(3)臨床資料不全，檢測結果數據不全，未接受肝纖維化4項或其他檢測；(4)飲酒量>40 g/d，持續5年以上者；(5)有除肝癌外的其他惡性腫瘤。肝纖維化分期標準如下。(1)F0～1期：匯管區以及匯管區周圍纖維化，以及局限在肝竇周圍纖維化或者小葉內纖維瘢痕，這時纖維化的形式范圍較小，不足以影響小葉結構的完整性和微循環。(2)F2期：小葉內有纖維間隔形成，可以見到多條的纖維間隔，但小葉的結構大致保持。(3)F3期：大量的纖維間隔形成分隔，并破壞肝小葉，導致小葉結構紊亂，但尚無肝硬化出現。部分患者可以出現門靜脈高壓、食管靜脈曲張。(4)F4期：是指早期肝硬化，形成假小葉，間隔內膠原以及彈力纖維經改建呈平行排列。收集同期的健康體檢者作為本研究的健康對照組。所有研究對象均簽署臨床研究知情同意書。本研究已經獲得醫院倫理委員會批準。

1.2方法 (1)患者基本資料：在本院電子病歷系統中獲得患者的基本信息，如年齡、性別、病理特點等。(2)實驗室檢測指標：血常規[包括紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(Hb)、RDW、紅細胞平均體積(MCV)、白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、平均血小板體積(MPV)]、凝血系統指標[包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)]、生化指標[包括天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、清蛋白(ALB)、膽紅素(TIBL)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、膽堿酯酶(CHE)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、乳酸脫氫酶(LDH)、尿素、肌酐]、肝纖維化4項(包括PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA)。各指標檢測時間均與肝活檢同一天。根據檢測出的RDW和PLT計算RPR：RPR=RDW(%)/PLT(×109/L)；根據可用的AST與PLT計算APR：APR=AST(IU/L)/PLT(×109/L)。(3)在肝活檢的同一天，由一名訓練有素的技術人員對CHB患者通過肝活檢病理檢查來評估肝臟纖維化程度。

2 結 果

2.1一般資料比較 見表1。病例組的Hb、PLT、RDW、WBC、凝血指標(PT、APTT)、肝功能指標(AST、ALT、ALB、A/G、ALP、GGT、CHE)、LDH以及肝纖維化指標(PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA)與對照組相比，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 CHB患者與健康對照組的一般資料對比或n(%)]

組別nWBC(×109/L)PLT(×109/L)MPV(fL)PDW(%)PT(s)APTT(s) AST(IU/L)ALT(IU/L)病例組1736.19±2.35144.41±65.4210.68±2.8916.39±0.6912.15±1.1227.24±2.1354.38±67.9272.68±12.74健康對照組2005.02±1.48173.39±35.3410.20±1.8816.32±0.5214.02±0.1130.01±2.1217.15±5.3818.29±6.47t或χ25.83115.3921.9251.1155.1529.52356.39278.943P<0.001<0.0010.0550.261<0.001<0.001<0.001<0.001

組別nALB(g/L)A/GTBIL(μmol/L)ALP(U/L)GGT(U/L)CHE(mU/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)病例組17346.77±8.231.03±0.219.22±8.21108.39±48.2990.56±22.327.68±3.674.33±1.281.26±1.08健康對照組20030.48±6.141.68±0.328.62±3.3878.76±20.9720.38±10.185.98±1.674.30±1.081.18±0.45t或χ213.18210.4650.94514.38235.3825.8850.2450.956P<0.001<0.0010.3452<0.001<0.001<0.0010.8060.339

組別nHDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)LDH(U/L)尿素(mmol/L)肌酐(μmmol/L)病例組1731.24±0.282.43±0.89329.43±179.355.51±2.0265.22±21.48健康對照組2001.29±0.232.29±0.55150.12±45.485.45±1.7662.94±14.89t或χ21.8931.85373.2940.2480.213P0.0590.065<0.0010.7560.923

續表1 CHB患者與健康對照組的一般資料對比或n(%)]

2.2在肝纖維化各個階段相關診斷指標的對比 通過分析，處于F0～1期的患者有21例(12.14%)，處于F2期的患者有34例(19.65%)，處于F3期的患者有42例(24.28%)，處于F4期的患者有76例(43.93%)。隨著肝纖維化程度的加重，病例組患者RPR、Ⅳ-C、LN和HA的水平逐漸上升，且差異均有統計學意義(P<0.05)。PCⅢ水平在F0～1期、F2期、F3期逐漸上升，而在F4期回落到與F2期相當的水平。見表2。

表2 在肝纖維化各個階段相關診斷指標的對比

2.3ROC曲線分析各指標的診斷價值 RPR、Ⅳ-C、LN和HA的診斷效能見表3。RPR對肝纖維化F2期的AUC為0.704；對肝纖維化F3期的AUC為0.792；對肝纖維化F4期的AUC為0.818。

表3 ROC曲線分析各指標的診斷價值

3 討 論

防止早期肝纖維化發展為肝硬化十分重要[8]，因此，精確評估肝纖維化程度具有重要意義。本研究結果表明，無創RPR在預測CHB患者的顯著纖維化(F3期)和肝硬化(F4期)方面表現出較好的臨床診斷價值。RPR的診斷性能雖然不如肝纖維化4項，但它具有檢測價格便宜且易于獲得的優點，因為全血細胞計數是臨床實踐中最常用的實驗室檢查之一。迄今為止，RDW升高與多種疾病的不良預后相關[9-11]，而PLT可用于指示肝纖維化的嚴重程度[12]。RDW和PLT與肝纖維化程度都有密切的相關性[13-14]，本研究旨在使用RPR作為CHB患者的診斷指標來研究其與組織學纖維化階段之間的關系。同時，有文獻報道了APR對肝纖維化階段有較好的診斷價值[10-11]，因此本研究也同時評估了APR與肝纖維化4項的診斷性能。在本研究中，隨著肝纖維化程度的加深，APR的水平在逐漸升高，但差異無統計學意義(P>0.05)。由于肝纖維化4項在肝纖維化分期及診斷中的價值已得到廣泛驗證[15-16]，因此任何預測肝纖維化的新無創方法也應與其進行比較。基于本研究結果，盡管RPR與Ⅳ-C、LN、HA相比靈敏度稍差，但結果顯示RPR對肝纖維化F3期和F4期的AUC均在0.750以上，具有較好的臨床診斷價值。因此，當肝纖維化4項檢查結果難以獲取時，RPR可用于評估CHB患者的肝纖維化程度。肝纖維化4項主要在大型綜合醫院中使用和驗證，但在基層醫療機構中尚未廣泛使用。因此，為了減少患者肝活檢，以及對于未普及肝纖維化4項的醫院而言，RPR可作為一個簡單、經濟的備選診斷方法。

同時，本研究也有一些局限性。首先，本研究人群中肝硬化的患病率高(76/173，43.93%)。肝硬化的高患病率可能導致一定的偏差，并可能影響RPR最佳截斷值的計算。其次，盡管RPR的總體診斷性能似乎是可以接受的，但是RPR在每個纖維化階段的范圍較廣(標準差較大)，并且在不同纖維化階段之間存在一些重疊。因此，用于區分相鄰纖維化階段的臨界值比較接近。需要進一步研究纖維化分期平衡分布的數據，以確定CHB患者RPR的最佳截斷值。

綜上所述，RDW和PLT是醫院中常見的經濟、簡單的檢測指標，RPR是評估CHB患者肝纖維化的一種實用且經濟的非侵入性檢測指標。RPR的使用可減少患者肝活檢，可在未普及肝纖維化4項檢查的情況下應用。