蒼白球黑質紅核色素變性1例及文獻復習*

南在元，馮德琳，劉皓玨，于佳輝，王琳琳

1.黑龍江省哈爾濱市兒童醫院神經內科，黑龍江哈爾濱 150010；2.黑龍江省哈爾濱市兒童醫院中醫針灸科，黑龍江哈爾濱 150010；3.黑龍江省哈爾濱市婦幼保健院麻醉科，黑龍江哈爾濱 150010

蒼白球黑質紅核色素變性為腦組織鐵沉積性神經變性病(NBIA)，由基因突變導致椎體外系癥狀為主，伴其他復雜臨床癥狀，在腦組織特定部位可見異常鐵沉積[1]。在兒科臨床工作中對于顱腦影像學檢查的特點很大程度上依賴于醫學影像科的報告，而影像報告中未提示具有的特征性術語或可能的疾病時容易導致漏診或誤診，對于罕見病更是如此，現分享1例蒼白球黑質紅核色素變性，總結其臨床及影像學特點。

1 病例資料

患兒，女，4歲11月齡，主因“發作性頭頸向右扭轉1周”入院，患兒運動發育落后(23月會走，走路不穩，易跌倒)、語言發育落后(至今發音不準)，家長否認存在家族史。患兒在住院前1周開始出現不自主頭頸向右側扭轉，經家長言語或觸碰干擾可停止，每日發作數次逐漸增多、發作時間延長，嚴重時可因頭頸扭轉導致原地轉圈，直至摔倒。

查體：生命體征平穩，周身無皮疹，心、肺、腹無異常，意識清楚，精神正常，構音不清，四肢肌張力增高，四肢肌力V級，雙側膝腱反射及跟腱反射亢進，雙側巴氏征陽性，腦膜刺激征陰性，共濟試驗笨拙。顱腦MRI檢查：雙側基底節對稱性稍長T1稍長T2信號(圖1)。脊髓MRI檢查：無異常。血常規、尿常規、心肌酶、肝功能、腎功能、血離子、血氨、血乳酸、甲狀腺功能、甲狀旁腺激素檢測：均正常。裂隙燈下未見K-F環。眼科眼底檢查：視網膜色素紊亂。基因檢測：患兒系泛酸激酶2(PANK2)基因c.796-797del和c.1555T>C突變的復雜雜合子(c.796-797del：父親未發現變異，母親雜合變異；c.1555T>C：父親雜合，目前未發現變異)。致病性報道：c.796-797del，為致病變異(圖2)；c.1555T>C，為可疑致病變異(圖3)。

注：T2圖像呈現“虎眼征”，即雙側蒼白球對稱性中央內側高信號，周邊低信號。

治療：口服左旋多巴(第1周，半片/次，每日2次；第2周，1片/次，每日2次)，第7天癥狀明顯改善(無發作性頭頸扭轉癥狀)，3個月及6個月后隨訪，無明顯臨床癥狀。

注：A顯示患兒PANK2基因(chr20:3888740)c.796-797del；B顯示其父該位點正常；C顯示其母該位點雜合變異。

注：A顯示患兒PANK2基因(chr20:3899336)c.1555T>C；B顯示其父該位點雜合變異；C顯示其母該位點正常。

2 討 論

NBIA疾病譜中10個亞型已明確致病基因，各亞型采用“突變蛋白相關性神經變性病”模式統一命名[2]。蒼白球黑質紅核色素變性是在1922年由HALLERVORDEN和SPATZ首次報道[3]，故又稱Hallervorden-Spatz病(HSD)，其致病基因定位于20P12.3-P13，包含7個外顯子，相對分子質量為1.85×103，編碼蛋白為PANK2蛋白，故命名為泛酸激酶相關性神經變性病。

研究顯示，PANK2蛋白存在于線粒體[4]。動物實驗顯示，PANK2基因突變的纖維母細胞及PANK2基因敲除小鼠和果蠅模型存在線粒體功能缺陷，包括線粒體膜電位降低、線粒體腫脹和線粒體嵴改變等[5]。PANK2基因參與輔酶A的生物合成，其與輔酶A和酰基輔酶A之間存在負性調控。PANK2基因突變使泛酸磷酸化不能進行，引起胱氨酸蓄積，螯合鐵并沉積，病理表現為蒼白球和黑質網狀區及一些鄰近區域存在大量色素聚集，主要為含鐵色素;神經軸索呈球形體腫脹，神經元脫失，鐵沉積和膠質細胞增生[6]。PANK2基因突變還可引起線粒體特異性脂肪酸合成途徑破壞，有研究報道，PANK2基因突變與脂肪合成缺陷相關[7]。也有研究報道，部分患者包括來自常染色體隱性遺傳家系的患者，沒有發現PANK2基因突變，表明HSD具有很強的遺傳異質性[8]。

HSD的臨床表現多樣，主要表現為錐體外系癥狀，如肌張力障礙、震顫、舞蹈手足徐動癥、肌強直、運動遲緩等，隨病情進展可逐漸出現痙攣步態、腱反射增高、病理征陽性等錐體束受累癥狀，同時可伴有構音不清、吞咽困難、性格改變、視神經萎縮及視網膜色素變性等，亦有部分患者始終僅表現單一的癥狀[9]。本病雖以兒童和20歲前青少年多見，但有相關文獻報道最大發病年齡為80歲[10]。顱腦MRI檢查對HSD的診斷有重要價值[11]，在T2WI影像中雙側蒼白球部位由于鐵沉積顯示低信號，而蒼白球的前內側由于神經元死亡、膠質增生而顯示高信號，稱“虎眼征”。晚期患者由于鐵沉積進一步加重，中間高信號逐漸消失，呈較均一低信號。臨床分兩種類型:(1)典型HSD，10歲前發病，多在15年內不能行走，20歲前生活不能自理，多于35歲前死亡；(2)非典型HSD，10歲后發病，病程進展較前者緩慢，智力減退不顯著，無家族史。典型HSD均有PANK2基因突變，MRI表現為“虎眼征”。不典型HSD中約1/3患者有PANK2基因突變，MRI表現為“虎眼征”;而沒有PANK2基因突變的不典型患者MRI沒有“虎眼征”[1]。

目前對NBIA缺乏有效的治療手段，治療包括藥物治療、手術治療及鐵離子螯合劑等，均為對癥治療，表現為肌張力增高和運動遲緩，可用左旋多巴緩解癥狀；癇性發作可用抗癲癇藥物；用抗抑郁藥改善患者情緒等[1]。

本病例為PANK2基因突變的復雜雜合子，其中c.796-797del為既往文獻未曾報道過的基因突變類型，提示第266個氨基酸開始其合成發生改變，并在改變后的第25個氨基酸終止；其中c.1555T>C已有文獻報道，提示第519個氨基酸由苯丙氨酸變為亮氨酸，兩個突變分別來自父親和母親，但父母無臨床癥狀，說明兩個致病突變的共同作用引起蛋白功能異常。根據發病年齡、臨床癥狀及檢查結果，均符合典型HSD，但臨床中值得注意的是，影像報告中未提及術語“虎眼征”時，臨床醫師診斷HSD仍較困難，這要求臨床醫師有較高的閱片能力及文獻查閱能力。本病例給予左旋多巴對癥治療后臨床癥狀改善顯著，但仍需持續隨訪觀察。鐵離子螯合劑對本病的治療有些爭議，但近些年有報道指出使用鐵離子螯合劑治療HSD取得了較滿意的療效[12]，故將來可能成為治療HSD的一種有效手段。