鼠神經(jīng)生長因子治療全面性發(fā)育遲緩的前瞻性隨機(jī)對照研究

袁金晶 吳德 王文雯 段軍 許曉燕 唐久來

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒神經(jīng)康復(fù)中心，安徽合肥 230022）

全面性發(fā)育遲緩（global developmental delay，GDD）是一種嬰幼兒時(shí)期常見的早發(fā)性慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。GDD是指5歲以下發(fā)育早期的兒童，有多個(gè)發(fā)育里程碑落后，因年齡過小而不能完成一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化智力功能的系統(tǒng)性測試，病情的嚴(yán)重性等級不能確切地被評估［1］。GDD發(fā)病率約3%，為過渡性診斷，5歲以后多數(shù)發(fā)展成智力障礙，且其情緒行為異常率顯著高于一般人群，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量［2-6］。GDD的臨床治療主要是早期干預(yù)（運(yùn)動療法、語言訓(xùn)練和認(rèn)知開發(fā)等），但效果不甚理想，也是目前臨床工作中面臨的棘手問題。鼠神經(jīng)生長因子（mouse nerve growth factor，mNGF）是神經(jīng)損傷的常用治療藥物［7］，有研究報(bào)道m(xù)NGF治療兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及發(fā)育障礙有效［8-9］，但缺乏治療GDD的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。本研究采用mNGF聯(lián)合早期干預(yù)對GDD進(jìn)行前瞻性研究，旨在觀察mNGF對GDD的臨床療效，為多中心、大樣本隊(duì)列研究提供參考依據(jù)，彌補(bǔ)這一領(lǐng)域臨床研究的不足，以供兒童康復(fù)工作者在對GDD治療時(shí)參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年7月至2017年7月收治的60例GDD患兒為研究對象，按照就診順序單雙號1∶1隨機(jī)分為常規(guī)康復(fù)組和mNGF組，每組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合GDD診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）家長知情同意，并配合治療3個(gè)月者；（3）6個(gè)月≤入組年齡≤3歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦性癱瘓者；（2）典型的遺傳代謝性疾病者；（3）患有嚴(yán)重的全身性疾病、血液系統(tǒng)疾病、傳染病者；（4）嚴(yán)重癲癇者；（5）對mNGF過敏者；（6）因治療不滿3個(gè)月或不能配合評估導(dǎo)致資料獲取不全者。

常規(guī)康復(fù)組男18例，女12例；mNGF組男19例，女11例；2組患兒性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.267，P=0.071）。mNGF組患兒入組年齡小于常規(guī)康復(fù)組［（12±6）月齡vs（18±9）月齡，t=-2.898，P=0.005］。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：20200821），患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

GDD符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］：（1）有2個(gè)以上發(fā)育指標(biāo)/里程碑落后；（2）5歲以下發(fā)育早期的兒童；（3）因年齡過小而不能完成一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化智力功能的系統(tǒng)性測試，病情的嚴(yán)重性等級不能確切地被評估。

1.3 治療方法

2組均給予同樣的早期干預(yù)：運(yùn)動療法、作業(yè)療法、言語療法和認(rèn)知開發(fā)，每日1次，連續(xù)治療3個(gè)月。（1）運(yùn)動療法：采取Bobath等技術(shù)為主的神經(jīng)發(fā)育學(xué)療法，以及運(yùn)動控制、目標(biāo)導(dǎo)向等訓(xùn)練，每日1次，每次40 min。（2）作業(yè)療法：根據(jù)兒童的精細(xì)運(yùn)動功能、日常生活活動能力及社會交往能力狀況進(jìn)行功能訓(xùn)練，每日1次，每次30 min。（3）言語療法和認(rèn)知開發(fā)：包括認(rèn)知訓(xùn)練和對各種言語障礙的治療，如構(gòu)音障礙和語言發(fā)育遲緩，每日1次，每次40 min。

mNGF組在早期干預(yù)的基礎(chǔ)上給予mNGF（恩經(jīng)復(fù)，未名生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20060052，批號：M00032） 治療，將18μg mNGF加入1.5 mL氯化鈉注射液中溶解后肌肉注射，連續(xù)用藥10 d，停藥5 d，連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.4 療效評估

采用Gesell發(fā)育量表對兩組臨床療效進(jìn)行評價(jià)。Gesell發(fā)育量表包括大運(yùn)動、精細(xì)運(yùn)動、應(yīng)物能、言語能及應(yīng)人能5個(gè)能區(qū)，結(jié)果用發(fā)育商（developmental quotient，DQ）表示，DQ=（發(fā)育年齡/實(shí)際年齡）×100。DQ≥86為正常，76~85為邊緣水平，55~75為輕度遲緩，40~54為中度遲緩，25~39為重度遲緩，<25為極重度遲緩［11］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率（%）表示。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒治療前、治療1.5個(gè)月、治療3個(gè)月后的各能區(qū)DQ比較

mNGF組和常規(guī)康復(fù)組治療前、治療1.5個(gè)月的Gesell發(fā)育量表各能區(qū)DQ比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。治療3個(gè)月后，mNGF組大運(yùn)動、精細(xì)運(yùn)動和應(yīng)人能區(qū)的DQ高于常規(guī)康復(fù)組（均P<0.05）。見表1~3。

表1 治療前2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

表1 治療前2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

注：［DQ］發(fā)育商。

組別 例數(shù) 大運(yùn)動 精細(xì)運(yùn) 應(yīng)物能 言語能 應(yīng)人能DQ動DQDQDQDQ常規(guī)康復(fù)組3053±1658±1959±1858±1859±16 mNGF組3056±1858±1958±1759±1657±18 t值0.590.06-0.310.37-0.33 P值0.560.960.760.710.74

表2 治療1.5個(gè)月2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

表2 治療1.5個(gè)月2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

注：［DQ］發(fā)育商。

組別 例數(shù) 大運(yùn)動 精細(xì)運(yùn) 應(yīng)物能 言語能 應(yīng)人能DQ動DQDQDQDQ常規(guī)康復(fù)組3053±1658±1859±1959±1857±17 mNGF組3061±1863±1862±1663±1663±15 t值1.790.940.741.241.60 P值0.800.350.460.220.12

表3 治療3個(gè)月后2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

表3 治療3個(gè)月后2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

注：［DQ］發(fā)育商。

組別 例數(shù) 大運(yùn)動 精細(xì)運(yùn) 應(yīng)物能 言語能 應(yīng)人能DQ動DQDQDQDQ常規(guī)康復(fù)組3053±1658±1959±1958±1956±16 mNGF組3066±1769±1867±1667±1568±15 t值3.072.251.821.852.94 P值0.0030.030.070.070.005

2.2 不良反應(yīng)

試驗(yàn)過程中未見與治療藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，未見因注射mNGF導(dǎo)致的癲癇發(fā)作。2例（7%）患兒出現(xiàn)一過性的注射部位疼痛，臨床表現(xiàn)為患兒煩躁、難以入睡等，多發(fā)生在用藥初期，無需特殊處理，局部冷敷可自行緩解。

3 討論

隨著孕產(chǎn)前期保健技術(shù)的進(jìn)步，越來越多極低出生體重兒、早產(chǎn)兒等危重患兒存活率增加，導(dǎo)致GDD發(fā)病率上升，嚴(yán)重影響兒童的身心健康發(fā)育。GDD的發(fā)病原因復(fù)雜，包括遺傳、圍生期和嬰幼兒期因素等［12-14］。研究表明GDD患兒都存在不同類型的腦結(jié)構(gòu)或腦發(fā)育異常，根據(jù)病因的不同，可導(dǎo)致腦白質(zhì)、大腦皮質(zhì)、基底核、海馬和腦干等不同部位的腦損傷［15］。GDD的早期干預(yù)是基于腦可塑性和表觀遺傳學(xué)理論。腦可塑性是指發(fā)育中的腦在結(jié)構(gòu)和功能上有很強(qiáng)的適應(yīng)和重組能力；表觀遺傳學(xué)理論強(qiáng)調(diào)環(huán)境因素的影響，認(rèn)為腦可被環(huán)境或經(jīng)驗(yàn)所修飾［1］。目前GDD常規(guī)治療方法是康復(fù)治療，本團(tuán)隊(duì)前期對185例GDD患兒進(jìn)行了持續(xù)2年的綜合康復(fù)治療和隨訪［14］，結(jié)果顯示只有21.6%（40/185）的患兒轉(zhuǎn)為正常。主要原因可能為現(xiàn)有的許多腦損傷的康復(fù)治療都是通過促進(jìn)大腦皮質(zhì)可塑性的改變來發(fā)揮治療作用的，而GDD患兒可能存在不同部位、不同程度的腦損傷和腦發(fā)育缺陷，單純使用康復(fù)治療的效果不理想［16］。

神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）作為神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育、存活中發(fā)揮著重要作用［17-21］。在神經(jīng)受損時(shí)，外源性NGF可經(jīng)損傷的軸突逆行運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)細(xì)胞，以營養(yǎng)神經(jīng)元并促進(jìn)神經(jīng)軸突延伸和髓鞘化，促進(jìn)神經(jīng)纖維再生，減輕神經(jīng)受損程度，加快神經(jīng)功能恢復(fù)［22-23］。NGF是腦可塑性的重要協(xié)調(diào)分子，能促進(jìn)大腦皮質(zhì)發(fā)育及損傷修復(fù)，對腦白質(zhì)損傷和髓鞘成熟也具有積極作用［24］。NGF的潛在作用機(jī)制明確，是治療GDD的一個(gè)合理的藥物選擇［25-26］。國內(nèi)多項(xiàng)研究報(bào)道了NGF治療兒童發(fā)育障礙并可改善運(yùn)動功能。許鳳麗等［9］研究發(fā)現(xiàn)，使用NGF聯(lián)合Bobath法治療運(yùn)動發(fā)育遲緩患兒，可促進(jìn)患兒運(yùn)動發(fā)育及運(yùn)動功能的恢復(fù)。趙會玲等［27］研究發(fā)現(xiàn)，使用NGF聯(lián)合康復(fù)治療可有效改善腦性癱瘓患兒的運(yùn)動功能，且較單純康復(fù)訓(xùn)練有更為顯著的改善作用。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過早期干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用mNGF治療后，患兒的Gesell發(fā)育量表大運(yùn)動、精細(xì)運(yùn)動和應(yīng)人能DQ均得到提高，除一過性的注射部位疼痛外，未見其他不良反應(yīng)，顯示了其較好的療效及安全性。其原因可能為嬰幼兒時(shí)期腦可塑性強(qiáng)，腦損傷也處于初期階段，通過早期注射mNGF，以保護(hù)未受到損害的神經(jīng)細(xì)胞得到更好的發(fā)育，并修復(fù)受損神經(jīng)，使其功能盡量恢復(fù)，減輕傷殘程度，從而達(dá)到良好的康復(fù)效果［8］。本研究中mNGF組患兒入組年齡小于常規(guī)康復(fù)組，考慮為樣本量較少所致，入組年齡的差異可能會對研究結(jié)果造成偏差，但2組患兒入組年齡均在3歲以內(nèi)，大腦處于快速生長發(fā)育階段，腦可塑性強(qiáng)，此時(shí)給予有效的早期干預(yù)，可促進(jìn)腦細(xì)胞發(fā)育、髓鞘及突觸形成，能促進(jìn)受損大腦的修復(fù)和功能康復(fù)［28］。因此，2組患兒仍具有可比性，本研究結(jié)果具有一定的可參考性。由于本研究觀察時(shí)間有限，樣本數(shù)量較少，尚需進(jìn)一步行多中心、大樣本隊(duì)列的臨床試驗(yàn)研究，為mNGF治療GDD提供更有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

綜上所述，本研究前瞻性采用mNGF聯(lián)合早期干預(yù)治療GDD并取得了一定的療效，提示mNGF可顯著改善GDD患兒的認(rèn)知、運(yùn)動和社交能力，促進(jìn)GDD患兒向正常兒童的轉(zhuǎn)歸，為臨床更好地治療GDD提供新的思路。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。