乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)與新輔助化療療效的關(guān)系

張秀容 楊接輝

過往人們對新輔助化療的研究重點在于如何提高手術(shù)的切除率,但是,乳腺癌具有內(nèi)在性和獲得性的多藥耐藥,這對新輔助化療的合理應(yīng)用造成了一定的影響［1］。解決腫瘤細(xì)胞多藥耐藥也是腫瘤治療中急需解決的一個重要問題。相關(guān)臨床研究顯示［2,3］,乳腺癌耐藥蛋白是腫瘤細(xì)胞形成多藥耐藥性的一個重要基礎(chǔ)。基于此,本研究對乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)與新輔助化療療效的關(guān)系展開分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年10 月～2019 年10 月本院收治的80 例乳腺癌患者為研究對象,患者年齡32～63 歲,平均年齡(42.35±6.89)歲,全部患者均為單側(cè)乳腺癌患者,乳房存在原發(fā)病灶。結(jié)合乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)［3］將患者分為Luminal A 型40 例(50.00%),Luminal B 型12 例(15.00%),Her-2過表達(dá)型(Her-2+,并且雌激素受體和孕激素受體均為陽性)16例(20.00%),三陰型12 例(15.00%)。

1.2 方法患者均通過空芯針穿刺病理確診后實施新輔助化療。給予患者多西他賽和環(huán)磷酰胺(TC 方案),劑量分別為75 mg/m2、600 mg/m2,給藥方式均為靜脈注射,其中多西他賽注射時間為每晚8:00 與次日早8:00,服用前口服地塞米松片7.5 mg,以防患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)。21 d 為1 個療程,經(jīng)過2 個療程后對患者化療效果進(jìn)行評價。如果療效不佳(疾病進(jìn)展或穩(wěn)定)則需要改變化療方案；在對患者進(jìn)行治療的過程中結(jié)合其實際情況進(jìn)行手術(shù)治療,手術(shù)方法為改良根治術(shù)或乳腺癌保乳手術(shù)。術(shù)后對患者進(jìn)行常規(guī)病理組織學(xué)檢查,對患者療效進(jìn)行評估。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 統(tǒng)計分析患者的化療效果及化療前后乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)情況,化療前乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)和化療效果(療效、病理反應(yīng)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的關(guān)系。

1.3.1 化療效果 對原發(fā)病灶的評估使用超聲和磁共振成像(MRI)結(jié)合的方法,依據(jù)2009 年修訂的實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1 版(RECIST1.1)對患者的化療效果進(jìn)行評定,具體分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展,完全緩解和部分緩解視為有效,疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展視為無效。

1.3.2 乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)情況 使用兔抗人乳腺癌耐藥蛋白抗體與即用型快速免疫組化檢測試劑盒(福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司)。使用Max Vision TM一步法分析免疫組化；使用陽性切片當(dāng)作陽性對照,使用磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)替代一抗作為陰性對照。采用免疫組織化學(xué)法乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)情況［4］：乳腺癌耐藥蛋白的染色結(jié)果以陽性細(xì)胞數(shù)目與著色程度作為反應(yīng)強(qiáng)弱的評估標(biāo)準(zhǔn)。安排2 名經(jīng)驗豐富、專業(yè)能力較強(qiáng)的病理醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片。陽性細(xì)胞在觀察細(xì)胞中所占比率計分原則：1 分：陽性細(xì)胞≤10%；2 分：11%≤陽性細(xì)胞≤50%；3 分：51%≤陽性細(xì)胞≤75%；4 分：陽性細(xì)胞>75%。染色強(qiáng)度計分原則：0 分：無色；1 分：淡黃色；2 分：棕黃色；3 分：棕褐色。根據(jù)上述2 項指標(biāo)的乘積將結(jié)果分為4 級,判定標(biāo)準(zhǔn)：0～3 分為(-),4 分為(+),6 分為(++),≥8 分為(+++),其中≥6 分判定為乳腺癌耐藥蛋白陽性表達(dá)。

1.3.3 病理反應(yīng) 通過Miller 和Payne(MP)分級系統(tǒng)對患者癌組織切片實施病理評估［5］,結(jié)合評分判定標(biāo)準(zhǔn),其中1～2 級表示組織學(xué)非顯著反應(yīng),3～5 級表示組織學(xué)顯著反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療效果患者化療后完全緩解14 例,部分緩解54 例,疾病穩(wěn)定10 例,疾病進(jìn)展2 例。治療有效率為85.00%(68/80)。其中三陰型的治療有效率為91.67%(11/12),Luminal A型的治療有效率為87.50%(35/40),Luminal B型的治療有效率為58.33%(7/12),Her-2 過表達(dá)型治療有效率為93.75%(15/16)。

2.2 化療前后乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)情況 化療前,乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)(-)和(+)共40 例,(++)22 例,(+++)18 例,表達(dá)陽性率為50.00%(40/80)；化療后,5 例患者乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)轉(zhuǎn)為陰性,8 例轉(zhuǎn)為陽性。

2.3 化療前乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)和化療效果的關(guān)系治療無效患者化療前乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)陽性率83.33%(10/12)高于治療有效患者的44.12%(30/68),組織學(xué)非顯著反應(yīng)患者化療前乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)陽性率67.86%(19/28)高于組織學(xué)顯著反應(yīng)患者的40.38%(21/52),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4 個患者化療前乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)陽性率78.95%(30/38)高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移<4 個患者的23.81%(10/42),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 化療前乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)和化療效果的關(guān)系［n(%)］

3 討論

乳腺癌在臨床上較為常見,具有較高的發(fā)病率,對患者的健康造成了嚴(yán)重的威脅。目前臨床對該疾病的主要治療方法為手術(shù)治療,通過手術(shù)治療能夠?qū)⒛[瘤有效切除,但是受到其他因素的影響,如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致其復(fù)發(fā)風(fēng)險較大［6］。該疾病屬于一種全身性疾病,發(fā)病早期階段便存在微小轉(zhuǎn)移灶,將原發(fā)灶切除后,轉(zhuǎn)移灶能夠在短期內(nèi)增殖［7］。

新輔助化療方法適用于局部晚期乳腺癌患者,也是一種效果較為理想的治療方式。根據(jù)本次研究結(jié)果可知,該方法的治療有效率為85.00%,雖然具有較高的臨床療效,但是部分患者因為多藥耐藥對治療不敏感。因此多藥耐藥也成為腫瘤治療急需解決的一大問題。相關(guān)研究［8］顯示多藥耐藥不能完全通過膜轉(zhuǎn)運相關(guān)耐藥蛋白進(jìn)行解釋。乳腺癌耐藥蛋白最早發(fā)現(xiàn)于乳腺癌耐藥細(xì)胞株(MCF-7/AdrVp)中,通過深入研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌耐藥蛋白屬于一種三磷酸腺苷(ATP)依賴性膜轉(zhuǎn)運蛋白,其主要耐藥機(jī)制為通過外排降低藥物在細(xì)胞中的濃度［9］。

目前臨床關(guān)于乳腺癌耐藥蛋白在乳腺癌組織表達(dá)水平的研究尚未統(tǒng)一。相關(guān)臨床研究［10］顯示在正常乳腺組織、導(dǎo)管上皮非典型增生、導(dǎo)管原位癌及浸潤性導(dǎo)管癌中,乳腺癌耐藥蛋白的表達(dá)水平呈不斷上升的趨勢。本次研究結(jié)果顯示,乳腺癌耐藥蛋白在癌組織中的表達(dá)陽性率為50.00%,并且在耐藥組中表達(dá)明顯升高。其確切表達(dá)結(jié)果可能需要更大的樣本量進(jìn)行深入研究和證實。

目前臨床上對新輔助化療方案的選擇多通過術(shù)后輔助化療經(jīng)驗進(jìn)行明確。同時不同化療方案的乳腺癌新輔助化療對耐藥基因表型產(chǎn)生的影響也各不相同,其中TC 方案對乳腺癌耐藥表型的影響較小［11］。根據(jù)本次研究結(jié)果可知,乳腺癌耐藥蛋白在新輔助化療前后的表達(dá)水平存在明顯差異,主要原因在于一些乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)陰性患者通過治療后導(dǎo)致其表型發(fā)生改變,相關(guān)機(jī)制仍需要臨床深入研究。相關(guān)臨床研究［12］顯示,隨著乳腺癌耐藥蛋白水平的提升,細(xì)胞對多柔比星、依托泊苷等藥物的耐藥指數(shù)也會提升,反之對順鉑、紫杉醇等藥物相對敏感。因此,對于存在較高表達(dá)水平乳腺癌耐藥蛋白的乳腺癌患者來說,使用紫杉類藥物為主的化療方法可能為最佳選擇。對患者來說,選擇合適的治療方案對于改善其預(yù)后具有重要意義,反之可能會影響臨床療效。

綜上所述,新輔助化療前后乳腺癌耐藥蛋白表達(dá)存在相應(yīng)變化,其化療前表達(dá)陽性率同新輔助化療的臨床療效具有關(guān)聯(lián)性,因此可作為乳腺癌新輔助化療療效的重要預(yù)測指標(biāo)。