中國鼻咽癌創新研究亮相ASCO 年會

文圖/《中國醫藥導報》 主筆 潘 鋒 記者 張浩臣

美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會是國際腫瘤學界規模最大、受眾最多的年度盛會之一，6 月4 日至8 日2021 年ASCO 年會正式在線上召開，全球臨床腫瘤學者齊聚“云端”共話腫瘤診療前沿發展，多項國際重要研究發現和臨床試驗成果發布。今年共有20 項來自中國學者的研究獲得ASCO 年會口頭報告發言，多個來自中國的鼻咽癌創新研究亮相ASCO 年會，其中中山大學腫瘤防治中心主任、院長徐瑞華教授團隊首次受邀作全體大會報告，實現了中國學者全體大會發言零的突破。

有望改寫臨床實踐

“重磅研究摘要”（LBA）又被稱為“延遲公布摘要”，今年僅有5項LBA 從近萬份投稿中脫穎而出進入ASCO 年會全體大會環節，LBA被認為是本年度最重要并有望改變臨床診療實踐和具有轟動性的研究成果，因此ASCO 主辦方要求事先保密并一直到全體大會當天才會公布完整研究數據，同時召開新聞發布都會做詳細介紹。北京時間6 月7 日凌晨，徐瑞華教授在全體大會上介紹了JUPITER-02 研究（摘要編號：LBA2）成果，這是ASCO 年會官方記錄中首個入選全體大會的中國創新藥物研究。

徐瑞華教授的報告的題目是《JUPITER-02：一項比較特瑞普利單抗或安慰劑聯合吉西他濱和順鉑一線治療復發或轉移性鼻咽癌（NPC）的隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究》。

馬駿教授做學術演講

鼻咽癌是一種原發于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，具有明顯的地域特征，在我國廣東、廣西等南方地區和東南亞地區尤其高發，在國際上被稱為“廣東癌”，是唯一以地域命名的腫瘤。數據顯示，2020年全球有超過13.3 萬鼻咽癌新發病例，中國的新發病例約占一半，我國鼻咽癌的死亡病例數居全球第一位。鼻咽癌、食管癌、胃癌等是我國的高發腫瘤，由于地域性高發性的特點歐美國家對此類瘤種的新藥研發長期處于空白，尋找適合這一類瘤種的治療方案成為我國學者義不容辭的責任，此次發布的“中國方案” 有望改寫全球鼻咽癌治療標準。

研究數據顯示，我國Ⅰ期到Ⅳ期的鼻咽癌患者平均5 年生存率已達到80%以上，處于國際較高水平。但在臨床實踐中復發/轉移性鼻咽癌給患者帶來了巨大痛苦，約10%的鼻咽癌患者經調強放療±化療后出現局部或區域復發，4%～10%初診和15%～30%的患者根治性治療后鼻咽癌出現遠處轉移。目前，對于復發或轉移性鼻咽癌的治療手段有限，一線標準治療方案是以鉑類為基礎的兩藥聯合化療，但治療后中位無進展生存時間僅為7 個月左右，5 年總體生存率小于20%。

徐瑞華教授介紹，JUPITER-02 研究是全球首個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的復發/轉移鼻咽癌Ⅲ期臨床研究，包括中國大陸、中國臺灣以及新加坡共35 個中心參加，這些中心都是鼻咽癌的高發區域，不到一年時間所有中心都高質量地完成了病例入組。自2018 年11 月 至2019 年10 月共入組289例患者，隨機1:1 進入特瑞普利單抗聯合化療組或安慰劑聯合化療組。結果顯示，特瑞普利單抗組的無進展生存期顯著改善，中位無進展生存期為11.7 個月，高出安慰劑組3.7 個月且將近一半患者超過一年還沒有發生疾病進展，患者的無進展生存時間大幅延長；中位緩解持續時間為10 個月，比安慰劑組延長近1 倍；目前已觀察到特瑞普利單抗組總生存的獲益趨勢，死亡風險降低了40%且安全性良好。該研究在治療方案的選擇上充分考慮了最新的研究結果以及中國的國情，選擇療效較好安全性較高而且經濟實惠的（吉西他濱+順鉑）化療方案作為對照組，GP 方案在初治鼻咽癌以及復發轉移鼻咽癌均有明確的證據。

自2016 年起徐瑞華教授團隊就與中國藥企君實生物合作，大膽嘗試新興免疫療法與傳統化療相結合的創新型臨床方案，有力地推動了晚期鼻咽癌領域治療理念的變革。從Ⅰb/Ⅱ期的小樣本量探索性研究、Ⅱ期免疫單藥二線及后線治療研究，再到首創全球規模最大的“免疫治療+化療”國際多中心一線治療的JUPITER-02 研究，經過徐瑞華教授團隊和新藥研發人員的持續創新，極大地推動了我國原始創新藥物的國際化，解決新藥“卡脖子”問題，為診療規范提供了新的證據。

ASCO 首席醫學官Julie R.Gralow 博士表示，“與其他一些癌種相比，晚期鼻咽癌的治療已經處于落后地位，但JUPITER-02 研究結果為患者帶來了新的改善療效的希望，也將改變我們對于鼻咽癌的治療方式。”

JUPITER-02 研究團隊核心成員、中山大學腫瘤防治中心麥海強教授表示：“中國學者引領的國產新藥研究登頂全球頂級腫瘤大會，表明越來越多的‘中國方案’正在獲得國際學術界的高度肯定。我國患者此前在免疫治療時要使用進口的O 藥、K 藥，即便享受贈藥物費用也需要10 萬～15 萬元人民幣，而使用國產藥物費用則下降到了4 萬元人民幣，而且該藥即將被納入醫保范圍，患者將能用更低廉的價格使用這一療效確切的藥物。”

徐瑞華教授說，“鼻咽癌是一種侵襲性強的惡性腫瘤，特別是對于復發/轉移性鼻咽癌患者雖然有含鉑化療作為一線標準方案，但是患者治療后中位無進展生存只有7 個月左右。JUPITER-02 研究的結果令人鼓舞，相較單獨應用化療特瑞普利單抗聯合化療一線治療晚期鼻咽癌患者顯示出了更優越的療效和更長的生存獲益，且安全性和耐受性良好，該研究有望改寫全球復發/轉移性鼻咽癌的一線治療標準。我為我們的中國研究者和本土創新藥能夠取得這樣的成就感到自豪。”

徐瑞華教授表示，這項由中國研究者主導、應用本土新藥、針對國人高發腫瘤開展的研究入選ASCO 年會重磅研究摘要，標志著中國研究者領導的臨床研究設計水平以及臨床研究的質量、中國原創新藥的研發水平都得到了國際腫瘤學界的廣泛認可，從跟跑到領跑中國研究者開始在國際臨床研究領域發揮引領作用。

創新鼻咽癌治療模式

中國抗癌協會鼻咽癌專業委員會候任主任委員、中山大學腫瘤防治中心馬駿教授做了題為“節拍卡培他濱維持治療在高危局部晚期鼻咽癌中的Ⅲ期多中心隨機試驗”的發言，該研究成果同步發表在《柳葉刀》雜志。由馬駿教授、孫穎教授團隊牽頭，聯合中南大學湘雅醫院、華中科技大學協和醫院、貴州醫科大學附屬腫瘤醫院、廣西醫科大學附屬腫瘤醫院、空軍軍醫大學第一附屬醫院、華中科技大學同濟醫院等單位，共同完成了一項大型前瞻性Ⅲ期臨床試驗，首次建立鼻咽癌放化療后使用卡培他濱節拍維持治療的新模式。

節拍化療是一種新興的抗腫瘤治療模式，與傳統化療使用最大劑量治療腫瘤不同的是節拍化療通過低劑量、長時間的應用細胞毒藥物，使藥物能夠長時間維持在相對較低的血藥濃度，從而在改善疾病控制的同時大幅降低毒副反應，尤為適合放化療結束后的鼻咽癌患者的維持治療。臨床前研究提示節拍化療主要通過靶向血管生成來發揮抗腫瘤作用，其他的抗腫瘤機制還包括激活免疫以及直接的細胞毒作用。既往已有多項回顧性研究表明，口服氟尿嘧啶類藥物的節拍維持治療可顯著減少高危鼻咽癌患者的復發與轉移。

臨床實踐發現，由于鼻咽癌發病部位隱蔽，70%以上的患者在就診時已經是局部晚期，治療效果差，需要使用放療聯合化療的綜合治療策略，目前同期放化療±誘導化療是局部晚期鼻咽癌患者的標準治療方案。盡管95%以上的患者在放化療結束后腫瘤可達到完全臨床緩解，但由于潛伏的全身微小轉移灶，仍有高達30%的患者在放化療結束后的3 年內出現疾病進展，這提示了維持治療的重要性。需要特別注意的是鼻咽癌患者在放化療后身體耐受性較差，難以忍受傳統化療，這是鼻咽癌治療中制約療效進一步提高的瓶頸。卡培他濱是一種臨床使用多年的經典化療藥，與傳統化療使用最大耐受劑量治療腫瘤不同，通過低劑量、長時間口服的“節拍式”給藥，卡培他濱可使其長時間維持在相對較低的血藥濃度，從而可在持續抗腫瘤的同時降低毒副作用，尤為適合放化療結束后患者的維持治療。

馬駿團隊于2016 年牽頭開展“節拍式”給藥卡培他濱多中心、隨機對照研究，共招募了406例高危局部區域晚期鼻咽癌患者。該研究是一項Ⅲ期多中心隨機對照試驗，旨在研究節拍卡培他濱維持治療在高危局部晚期鼻咽癌中的價值。研究納入了Ⅲ～ⅣA 期的高危局部晚期鼻咽癌患者（剔除T3-4N0和T3N1），在標準放化綜合治療結束后按1∶1 隨機接受節拍卡培他濱維持治療，節拍卡培他濱組使用卡培他濱650 毫克/平方米，每日2次，療程1 年；臨床觀察組使用標準治療組，試驗的主要終點是無病生存期。研究發現相對于臨床觀察，放化療結束后使用節拍卡培他濱作為維持治療可將患者疾病進展風險顯著降低達50%且毒性較低，嚴重不良反應的發生率僅為17%，患者可耐受。該試驗明確了節拍卡培他濱維持治療在高危鼻咽癌中的價值。

“卡培他濱維持治療一年的總費用不足5000 元并且為口服治療，用藥方便，患者接受程度較高，其性價比和普及性不言而喻。”馬駿表示，該模式在顯著改善患者生存的同時毒副作用低，且使用方便、價格便宜，有利于向基層推廣和開展治療。

早在1998 年國際指南就已經推薦局部區域晚期鼻咽癌患者在放化療后接受3 個療程的高強度傳統輔助化療。但馬駿團隊認為該方案毒性大、患者難以完成，并通過多中心前瞻性臨床試驗發現該方案并不能提高療效，反而增加了患者治療的毒副作用和經濟負擔，相關研究2012 年發表于《柳葉刀·腫瘤》。該文章發表次年即被國際指南采納，改變了國際上沿用了15 年的傳統輔助化療這一教科書式方案。針對應該何時啟動化療馬駿教授團隊提出應將化療提前至放療前進行，即誘導化療，因為大量患者在放療前即已出現全身微小轉移灶，且放療前患者身體狀況好。對此，馬駿教授團隊通過第二項研究證實了誘導化療的有效性。相關研究于2016 年發表于《柳葉刀·腫瘤》，國際指南再次采納了該研究成果，誘導化療成為了首選的化療時機。

盡管上述誘導化療使用了“多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶”的三藥方案效果較好，但毒性大難以在基層推廣，如何在保障療效的同時減低毒副作用發生率成為了進一步研究的重點。對此，馬駿團隊提出了“吉西他濱+順鉑”的兩藥靜脈化療新方案，通過臨床試驗證實該方案可顯著降低患者遠處轉移風險且治療期間毒副作用較小，相關研究于2019 年發表于《新英格蘭醫學雜志》，國際指南也將“吉西他濱+順鉑”作為首選的誘導化療方案。馬駿團隊的這一最新研究進一步解決了根治性放化療后患者疾病進展的問題，在同期刊發的社論中來自加拿大多倫多大學教授Robert Kerbel 認為，該維持治療新模式可改變臨床實踐，在為高強度放化療后的患者帶來生存獲益的同時，也建立了方便可及的可惠及基層的抗癌模式。

局部晚期鼻咽癌治療新突破

中山大學腫瘤防治中心麥海強教授報告了 “基于血漿EBVDNA的局部晚期鼻咽癌去強化放化療：一項2 期隨機非劣效性試驗”。以順鉑為基礎的化學放射治療（CCRT）在放療期間以100 毫克/平方米的劑量給予3 個周期，是治療局部晚期鼻咽癌的主要方法，此前的幾項回顧性研究顯示接受200 毫克/平方米的累積順鉑劑量可以為鼻咽癌患者帶來生存優勢。

該研究入選患者為Ⅲ-ⅣB 期鼻咽癌患者，EBV-DNA 水平＜4000 copies/ml，年齡18～70 歲，血液學、腎臟和肝臟功能正常，目的是在EBV-DNA 水平＜4000 copies/ml的局部晚期鼻咽癌患者中，檢驗2 個周期對比3 個周期的同步順鉑化療的非劣效性，主要研究終點為3 年無進展生存期（PFS）。入組的332例患者隨機分配（1∶1）分別接受2 或3 個周期的以順鉑為基礎的CCRT。中位隨訪37.7 個月后，在2 周期組和3 周期組發生腫瘤進展的患者分別有20例和17例；3 年PFS 率分別為88%和90.4%，差異為2.4%，無局部區域復發生存率（LRRFS）和無遠處轉移生存期（DMFS）無顯著性差異。3 周期組患者的低鈉血癥發生率明顯更高，3 周期組患者出現1～2 級口干、吞咽困難、黏膜炎等的發生率，出現3～4 級黏膜炎和皮炎的發生率也明顯更高。因此研究人員認為，調強放療加2 個周期的100 毫克/平方米順鉑同步化療可能是低危局部晚期鼻咽癌患者的治療新選擇。

麥海強教授在接受 《腫瘤瞭望》采訪時介紹說，既往臨床試驗充分肯定了基于順鉑的同期放化療是局部晚期鼻咽癌（Ⅱ～Ⅳb期）的標準方案，但基于順鉑的同期放化療在提高療效的同時也增加了毒副作用及遠期副反應。順鉑常見的毒副作用包括強烈的胃腸道反應、口腔黏膜炎等黏膜毒性、腎功能損害、聽力損害以及在順鉑使用過程中需要大量補液，進行每天2000～3000 ml的水化，這些毒副作用必然會影響患者治療的依從性，降低患者的生活質量。以往臨床試驗顯示只有40%～80%的患者能夠順利完成3 個療程的順鉑治療，而相當數量的患者由于毒副作用無法繼續第3 個療程的治療。

麥海強教授介紹，依據WHO標準鼻咽癌病理類型分為角化性鱗癌、非角化性癌（包括分化型、未分化型）及基底樣鱗癌，我國鼻咽癌約90%為未分化型的非角化性癌，除遺傳因素外非角化性鼻咽癌的發病原因與EB 病毒感染、生活習慣密切相關。腫瘤細胞的死亡或凋亡會釋放EB 病毒DNA 片段，腫瘤細胞還會分泌含有EB 病毒DNA 片段的外泌泡，血漿EBVDNA 不僅反映了腫瘤負荷，而且與淋巴結轉移的早晚、嚴重程度密切相關。此外，血漿EBV-DNA 也與患者的免疫狀態相關，即患者免疫狀態好EBV-DNA 水平會相應地降低，EBV-DNA 定量檢測可以作為鼻咽癌患者風險分層、監測和預后預測指標。現有臨床研究已證實治療前血漿EBV-DNA 聯合TNM 分期有助于精準預測鼻咽癌的預后，治療完全結束后重復測量2～3 次后血漿EBV-DNA 仍高，就提示可能存在腫瘤殘留或者遠處存在微小轉移灶，EBV-DNA的定量檢測已經是全球公認的鼻咽癌風險分層、預后監測的分子標志物。麥海強教授認為，這項研究初步提示可以通過EBV-DNA 篩選出適宜的鼻咽癌患者，降低治療強度，在保證療效的同時降低毒副作用，改善患者的生活質量，未來還需要開展更大樣本的Ⅲ期臨床研究以探索基于順鉑同步放化療最佳劑量。