基于中國知網數據庫文獻分析干燥綜合征的研究熱點

白雪嬌 柏志義 王海瑜 康天倫 朱躍蘭 侯秀娟

1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院風濕科，北京 100078

干燥綜合征是風濕科常見的一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，在我國的患病率為0.29%～0.77%，40～50 歲女性多發，男女比例約為1∶9，也可見于兒童。本病起病多隱匿，臨床表現多樣，除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現多系統損害的癥狀，其血清中存在多種自身抗體和高免疫球蛋白[1]。近年來人們對于干燥綜合征的關注度越來越高，相關研究內容豐富。因此本文通過檢索中國知網（CNKI）數據庫近5 年有關干燥綜合征的西醫文獻，應用關鍵詞共現聚類分析的方法，總結近期干燥綜合征的研究熱點，以期為下一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方式

以“干燥綜合征”為主題詞，檢索CNKI 數據庫中近5 年來所有關于干燥綜合征的期刊文獻及碩博士學位論文，發表時間為2015 年1 月1 日至2020 年8 月29 日，語言限定為中文文獻，文獻來源類別和期刊不限。

1.2 納入標準

①文獻發表時間為2015 年1 月1 日至2020 年8 月29 日；②原文有關鍵詞標注；③與干燥綜合征相關的西醫文獻。

1.3 排除標準

①重復發表的文獻；②以會議或新聞報道等形式發表的文獻和個案報道。

1.4 資料提取和分析

導出符合標準的文獻相關數據，應用書目共現分析系統（Bicomb2）提取關鍵詞并對其進行規范修改，如將“SS”改為“干燥綜合征”。截取其中出現頻次≥10 次的關鍵詞作為高頻關鍵詞，將獲得的高頻關鍵詞生成共現矩陣后，進一步轉化成相異矩陣，導入SPSS 25.0 軟件進行系統聚類分析，生成高頻關鍵詞聚類圖。通過分析不同類別關鍵詞對應的相關文獻，歸納近期干燥綜合征的西醫研究熱點。

2 結果

2.1 高頻關鍵詞

共選取文獻501 篇，從1032 個關鍵詞中截取高頻關鍵詞26 個，累計占所有關鍵詞的40.6301%。見表1。

表1 高頻關鍵詞表（%）

2.2 高頻關鍵詞共現矩陣與相異矩陣

共現矩陣反映了關鍵詞兩兩之間的關系。行與列的交叉點對應的數字表示兩個關鍵詞在同一篇文獻中出現的次數，如：“干燥綜合征”與“間質性肺疾病”出現在同一篇文獻中的次數是25 次，“臨床表現”與“間質性肺疾病”出現在同一篇文獻中的次數是9 次，見表2。考慮到該統計結果受到多因素的影響，為使數據更具有說服力，將共現矩陣轉為相異矩陣，相異矩陣中的數字表示兩關鍵詞距離的遠近，數值越小，距離越近，相似度越高，見表3。

表2 高頻關鍵詞共現矩陣

表3 高頻關鍵詞相異矩陣

2.3 聚類分析

以距離25 為劃分區間，這些高頻關鍵詞大致可以分為四組（圖1）。第一組包含抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、唇腺、白細胞介素（IL）-17、Th17 細胞、Treg細胞、自身免疫性疾病、細胞因子；第二組由自身抗體、唇腺活檢、原發性干燥綜合征、血小板減少、間質性肺疾病、臨床表現、肺動脈高壓、診斷、治療、干眼癥組成；第三組包含艾拉莫德和羥氯喹；第四組由超聲、腮腺、涎腺、磁共振成像、頜下腺和干燥綜合征組成。聚類分析得出干燥綜合征的細胞免疫學發病機制、診斷指標、臨床并發癥、艾拉莫德和羥氯喹治療干燥綜合征的臨床研究、超聲診斷和評估干燥綜合征的價值是近期的研究熱點。

圖1 高頻關鍵詞聚類圖

3 討論

3.1 干燥綜合征的細胞免疫學發病機制

目前，干燥綜合征的發病機制尚不清楚，多數學者認為干燥綜合征是多種因素相互作用的結果，體液免疫和細胞免疫同時參與其中。近期，T 細胞亞群及相關細胞因子在干燥綜合征發病中的作用備受研究者關注。

Th17 細胞是新發現的一種效應性T 細胞亞群，IL-17 是其主要效應分子。大量研究表明，干燥綜合征發病機制多層面與IL-17 相關[2]。IL-17 可以誘導干燥綜合征樣表型，介導外分泌腺體的炎癥，促進淋巴細胞血管新生，促進自身免疫反應及加重組織損傷。臨床研究證明，Th17 細胞和IL-17 在原發性綜合征患者外周血中高表達，可能與疾病的發生發展有關[3-4]。Treg 細胞能抑制效應淋巴細胞過度激活，其與Th17細胞失衡會導致自身免疫病的發展。有研究發現高遷移率族蛋白B1（HMGB1）可能通過導致Th17/Treg失衡參與原發性干燥綜合征的發生發展[5]。還有研究發現，原發性干燥綜合征患者Treg 細胞線粒體OXPHOS 功能受損，使Treg 細胞數量和抑制功能降低，最終導致原發性干燥綜合征患者出現免疫耐受缺陷[6]。

3.2 干燥綜合征的診斷指標及常見臨床并發癥

干燥綜合征的診斷一直是風濕界廣為關注的話題，自身抗體、唇腺活檢、干眼評估是診斷干燥綜合征的必要檢查。在此基礎上，進一步尋找可靠的早期診斷指標和有效評估疾病的方式逐漸成為研究者們探索的方向。干燥綜合征患者血清或唇腺中存在多種自身抗體。研究認為，抗α-胞襯蛋白抗體、抗M3R 抗體、抗SS56 抗體有望成為干燥綜合征新的診斷指標[7-9]。老年干燥綜合征患者抗SSA 抗體及抗SSB 抗體等特異性抗體的陽性率低，診斷更多依賴唇腺活檢[10-11]。有學者認為抗SSA60、SSA52、SSB/La 抗體及抗著絲點B的聯合檢測能提示老年性干燥綜合征干眼癥的發生，其中抗SSA60 抗體、抗SSA52 抗體、抗SSB/La 抗體可能意義更大[12]。臨床上，評估干燥綜合征干眼病淚膜角膜損傷程度的方法有很多。研究證明結膜角膜染色評分OSS≥5 分作為診斷干燥綜合征的陽性標準，具有較高的敏感性和特異性，診斷意義高于Schirmer試驗、淚膜破碎時間[13]。

約有2/3的干燥綜合征患者會出現系統損害，臨床常見肺、血液等系統受累而出現相應的并發癥。間質性肺疾病是干燥綜合征最常見的嚴重并發癥，可導致感染、呼吸衰竭，是干燥綜合征患者死亡的主要原因之一。早期發現并干預肺間質病變的過程，可以大大減少干燥綜合征病死率。研究發現，病程長、年齡偏大、伴有口干表現、C 反應蛋白水平較高及Ro-52和/或AMA-M2 抗體陽性的干燥綜合征患者更易合并間質性肺疾病[14-16]。血清KL-6、肺表面活性物質結合蛋白A（SP-A）、肺表面活性物質結合蛋白D（SP-D）和IL-6 濃度測定對于診斷和評估結締組織病相關間質性肺疾病有重要意義[17]。生物制劑的出現給干燥綜合征-間質性肺疾病患者帶來了新的希望，但是其毒副作用及具體治療方案尚不完全清楚，有待進一步研究。原發性干燥綜合征合并肺動脈高壓臨床表現沒有特異性，超聲心動圖可早期篩查干燥綜合征合并肺動脈高壓[18]。干燥綜合征累及血液系統時可以表現為白細胞或血小板的減少及淋巴瘤的發生。

3.3 艾拉莫德與羥氯喹治療干燥綜合征的效果評價

目前干燥綜合征的治療仍以糖皮質激素和免疫抑制劑為主，但效果并不理想。近年來，艾拉莫德與羥氯喹在干燥綜合征中的應用較多。多個研究報道艾拉莫德治療干燥綜合征較羥氯喹更勝一籌[19-21]，可有效降低B 細胞活性，降低免疫球蛋白G 水平，增加淚液及唾液的分泌。臨床研究對羥氯喹的療效和安全性評價不一[22-23]，但羥氯喹聯合艾拉莫德或胸腺肽治療干燥綜合征效果顯著，安全性高[24-28]。

3.4 超聲在診斷和評估干燥綜合征中的應用價值

超聲可清晰觀察涎腺實質回聲、腺體大小、血流變化，具有無創簡便，安全價廉的優勢。研究發現超聲對臨床診斷的價值等于或優于磁共振成像、腮腺造影、腮腺核素及唇腺活檢等檢查，有望成為干燥綜合征新的診斷方法及疾病活動度、治療效果的判斷指標。涎腺超聲的實質回聲不均勻、多發低回聲結節改變是干燥綜合征患者涎腺受累的特征性表現[29-30]。0～4 分涎腺超聲評分系統能很好地反映干燥綜合征患者涎腺受累與否及病變進展情況，被多數學者推廣使用。有研究發現頜下腺超聲在發病初期即可觀察到干燥綜合征小鼠腺體的輕度腫大，在出現明顯的臨床表現之前，診斷更為靈敏[31]。

綜上，干燥綜合征作為風濕免疫病的常見病之一，由于疾病的異質性，在發病機制、診療方面還有待進一步研究。本文基于CNKI 數據庫近5 年的西醫文獻，對其研究熱點進行分析。結果提示，對干燥綜合征的文獻報道內容主要集中于發病機制、臨床并發癥、診斷和治療方面。機制研究仍集中于T、B 細胞尤其是TH17 細胞及細胞因子方面，臨床并發癥多樣，診斷向新的抗體和涎腺超聲集中，治療方面的研究以艾拉莫得和硫酸羥氯喹為主。但仍有一些新的熱點問題文獻報道相對較少，比如新抗體碳酸酐酶6、唾液蛋白1、腮腺分泌蛋白、CXCL13，新藥抗CD40 單克隆抗體、阿巴西普的應用等。

本文僅納入CNKI 一個數據庫的文獻，文獻數量和質量有一定的局限，下一步將進一步擴大數據庫檢索范圍，優化檢索策略，結合對文獻種類及文獻質量的進一步分層分析，為下一步的研究工作提供參考。