塞瑞替尼治療ALK融合基因陽性晚期非小細胞肺癌的效果觀察

劉人杰 黑龍江省佳木斯市結核病防治院藥劑科 154007

報告顯示，2018年中國肺癌發病率、死亡率分別居癌癥新發、死亡病例的首位，且其中80%～85%為非小細胞肺癌(NSCLC)[1-2]。另有數據顯示，約70.00%的NSCLC患者確診時即已進展至ⅢB/Ⅳ期，喪失了手術機會，主要以鉑類為基礎的一線化療方案治療，但有效率僅20%～50%，預后差，5年生存率僅約15.60%[3-4]。研究發現，NSCLC中間變淋巴瘤激酶(ALK)融合基因陽性率為3%～5%[5]。塞瑞替尼是針對ALK融合基因的靶向治療藥物，為第二代ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可明顯抑制腫瘤細胞，延長患者生存期。本文觀察塞瑞替尼治療ALK融合基因陽性ⅢB/Ⅳ期NSCLC的近遠期效果。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月—2018年1月收治的82例ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者。納入標準：經細胞學或組織病理學確診，且均為腺癌；美國癌癥聯合委員會(AJCC)分期ⅢB期或Ⅳ期；熒光原位雜交法(FISH)檢測確診ALK融合基因陽性；預測生存期≥6個月。排除標準：合并其他肺部疾病者；未控制的腦膜轉移、脊髓壓迫者；合并肝腎功能異常、心臟病、嚴重高血壓、活動性感染者；有明顯骨髓抑制者。采用隨機數字表法將其分為兩組，各41例，觀察組中男27例，女14例，年齡43～72歲，平均年齡(64.71±6.17)歲；TNM分期：ⅢB期22例，Ⅳ期19例。對照組中男28例，女13例，年齡43～74歲，平均年齡(64.69±6.15)歲；TNM分期：ⅢB期23例，Ⅳ期18例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組采用含鉑類二聯化療，培美曲塞(海南錦瑞制藥有限公司，國藥準字H20143014，規格0.5g)500mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑(云南植物藥業有限公司，國藥準字H53021679，規格10mg)30mg/m2，靜脈滴注，d2～4。21d為1個周期。觀察組在對照組的基礎上給予塞瑞替尼膠囊(Novartis Europharm Limited，H20180025，規格150mg)治療，450mg/次，1次/d，隨餐口服給藥，兩組均治療至疾病發生進展。

1.3 觀察指標 (1)近期療效評定：根據實體瘤療效評價標準(RECIST)1. 1[6]在治療4周后評價：完全緩解(CR)：可見靶病灶完全消失維持≥4周；部分緩解(PR)：腫瘤靶病灶最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小≥50%維持≥4周；疾病穩定(SD)：介于SD與PD之間；疾病進展(PD)：靶病灶兩徑乘積增加≥25%。客觀有效率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。(2)血清癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平測定：治療前后，抽取空腹靜脈血3ml，以3 000r/min，離心10min，取血清，以化學發光法檢測。(3)不良反應記錄：記錄治療期間腹瀉、食欲下降、惡心嘔吐、上腹痛、肝功能異常、貧血、骨髓抑制等發生情況。(4)遠期生存情況隨訪：每2周電話隨訪1次，每3個月門診復查CT 1次，隨訪3年，統計1、2、3年生存率。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組ORR、DCR均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組短期療效比較[n(%)]

2.2 兩組血清CEA、CYFRA21-1水平比較 治療前，兩組CEA、CYFRA21-1比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清CEA、CYFRA21-1水平比較

2.3 兩組不良反應比較 觀察組腹瀉發生率高于對照組(P<0.05)，兩組食欲下降、惡心嘔吐、上腹痛、肝功能異常、貧血、骨髓抑制發生率比較差異無統計學意義(P均>0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應比較[n(%)]

2.4 兩組生存情況比較 兩組1年生存率比較(87.80%VS 73.17%)差異無統計學意義(χ2=2.761,P=0.097)，觀察組2、3年生存率分別為48.78%、31.71%，高于對照組的26.83%、9.76%(χ2=4.150,P=0.042；χ2=4.691,P=0.030)，見圖1。

圖1 生存曲線圖

3 討論

ALK融合基因陽性多見于年輕、非吸煙或少量吸煙的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，且多發生于肺腺癌組織學類型中[7]。含鉑類二聯化療為當前治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的一線化療方案，其中順鉑可損傷腫瘤細胞的細胞膜結構，并可抑制其DNA復制，以此發揮抗癌效果；培美曲塞為多靶點抗葉酸化療藥物，可抑制二氫葉酸還原酶等葉酸依賴性酶，抑制腫瘤細胞的增殖、代謝[8]。含鉑類二聯化療方案可一定程度上延長ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的生存期，但對ALK融合基因陽性患者的效果不佳，而癌細胞出現增殖、轉移為含鉑類二聯化療方案失敗的重要原因。

ALK融合基因以棘皮動物微管相關蛋白—間變淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因最常見，EML4-ALK融合基因通過激活酪氨酸激酶而活化下游的多條通路，如PL3K/mToR、 JAK/STAT及MAPK等，促使細胞增殖與凋亡失控，從而發揮強大的致癌活性[9]。塞瑞替尼為第二代口服ALK-TKI，其效價是克唑替尼的20倍，可特異性靶向抑制 EML4-ALK，從而阻斷下游通路，抑制腫瘤細胞生長[10-11]。本文中，觀察組ORR、DCR均高于對照組，分析原因是：在含鉑類二聯化療的基礎上隨餐服用塞瑞替尼可協同增強抗腫瘤效應，能夠更有效地殺滅腫瘤細胞，提升短期療效。從安全性考慮，兩組食欲下降、惡心嘔吐、上腹痛、肝功能異常、貧血、骨髓抑制發生率比較差異無統計學意義，雖然觀察組腹瀉發生率高于對照組，但經對癥支持治療后均未影響后續治療，表明，隨餐服用塞瑞替尼并未加重或引起難以耐受的毒副反應，患者耐受性較好。

CEA、CYFRA21-1為腫瘤標志物，與腫瘤負荷、轉移相關，其中，CEA可促血管生成，促進腫瘤生長，同時可保護轉移細胞免于死亡，促進癌細胞存活、轉移；CYFRA21-1參與腫瘤細胞分裂過程；臨床常將監測二者的水平作為預測隱性或亞臨床期轉移灶的敏感指標。劉紅梅等[12]的研究發現，CEA、CYFRA21-1在NSCLC組血清中呈高表達狀態，且其表達隨NSCLC病理學分期的演進、淋巴結轉移的風險而上升。本文中治療后觀察組血清CEA、CYFRA21-1水平低于對照組。考慮是在含鉑類二聯化療的基礎上隨餐服用塞瑞替尼協同抗腫瘤效應更顯著，能夠進一步減少腫瘤負荷，減弱腫瘤細胞的遷移、侵襲能力，故而CEA、CYFRA21-1下降更明顯。本文隨訪遠期療效發現，觀察組2、3年生存率均高于對照組，提示，在含鉑類二聯化療的基礎上隨餐服用塞瑞替尼可延長ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者生存期。

綜上所述，塞瑞替尼治療ALK融合基因陽性晚期NSCLC的近遠期效果確切，可降低血清CEA與CYFRA21-1水平，減少腫瘤負荷，延長生存期。