抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并肺間質(zhì)病變1例并文獻復(fù)習(xí)*

薛艷艷 劉惠杰 孫占娟 邵 平 江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院 222000

*項目基金：連云港市衛(wèi)生計生科技項目(201705)。通信作者：邵平

1 病例資料

患者女，50歲，無明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼、雙手紅色皮疹，伴疼痛，無明顯瘙癢，伴有輕度四肢乏力、干咳、氣喘，無明顯胸悶心悸，無腹痛腹瀉，無明顯活動受限，無發(fā)熱，無口眼干燥，無口腔潰瘍、脫發(fā)。既往有青霉素過敏，考慮過敏，給予抗過敏治療，10d后眼瞼皮疹消退，雙手皮疹變白變硬，伴有疼痛，以皮肌炎待查收治入院。查體：BP 119/68mmHg(1mmHg=0.133kPa)，肌酸激酶同工酶20U/L；紅細(xì)胞沉降率46mm/第1小時末；抗核抗體1∶100抗Ro52抗體強陽+++；肝炎抗體陰性；總膽紅素 10.6μmol/L，總蛋白65.0g/L，白蛋白39.0g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 16U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 23U/L。肺CT平掃兩下肺間質(zhì)性炎癥，胸部CT平掃兩下肺胸膜下區(qū)多發(fā)纖維條索灶。治療方案：甲潑尼龍40mg×20d靜滴，環(huán)磷酰胺0.4g靜滴(后因患者肝功能異常停用)，硫酸羥氯喹片0.2g口服，2次/d，輔以抑酸護胃、保肝等治療，皮疹消退好轉(zhuǎn)出院。

1周后再次出現(xiàn)頸胸背部皮疹住院，無明顯胸悶心悸、腹痛腹瀉、畏寒、寒戰(zhàn)，無咯血、盜汗，氣喘，飲食睡眠一般，大小便正常。入院查體：神清，鞏膜無黃染，口內(nèi)多枚齲齒，頸胸背部可見大片紅色皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；氣管居中，雙肺呼吸音稍粗，心律齊，未聞及病理性雜音；腹軟膨隆，無壓痛，腹部移動性濁音陰性，肝腎區(qū)無叩痛；四肢肌肉輕壓痛，雙下肢無浮腫，雙上肢肌力正常，雙下肢肌力正常；抬頸正常，吞咽正常。BP 130/85mmHg、總蛋白58.5g/L、白蛋白31.5g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶69U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶48U/L、r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶58U/L，乳酸脫氫酶371U/L，胸部CT平掃檢查診斷兩肺間質(zhì)性炎癥。患者咳嗽明顯、肺部病變進展快，辦理出院至南京鼓樓醫(yī)院就診。入院后予“甲強龍40mg bid，丙球20g沖擊5d，后加用他克莫司2mg bid抑制免疫”，輔以護胃、補鈣以及加強保肝治療，患者乏力胸悶明顯，與患者溝通病情，告知患者家屬患者為MDA5抗體陽性皮肌炎，進展快，預(yù)后差，生存率低，治療棘手，告知患者家屬轉(zhuǎn)運風(fēng)險后轉(zhuǎn)入我院進一步治療。入院查體：鉀 3.33mmol/L，BNP正常范圍內(nèi)，抗MDA5抗體IgG強陽性，谷丙轉(zhuǎn)氨酶124.7U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶59.7U/L，r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶66.6U/L，乳酸脫氫酶329U/L，肺CT平掃兩肺間質(zhì)性炎癥，胸部CT平掃兩肺間質(zhì)性炎癥，雙側(cè)胸膜增厚粘連。治療方案：給予甲潑尼龍40mg bid靜滴、他克莫司2mg bid抗炎調(diào)節(jié)免疫，加強抗感染及還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂保肝治療；后加用熊去氧膽酸 0.25g bid，患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)，后加用環(huán)磷酰胺0.4g靜滴免疫抑制治療。紅細(xì)胞沉降率85mm/第1小時末；白蛋白31.4g/L，白蛋白/球蛋白1.0，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶正常，乳酸脫氫酶426U/L；肺CT平掃兩肺間質(zhì)性炎癥；胸部CT平掃兩肺間質(zhì)性炎癥伴間質(zhì)纖維化，雙側(cè)胸膜增厚粘連。見圖1。

圖1 治療前后胸部CT變化比較

2 討論

2.1 臨床無肌病性皮肌炎(Dermatomyositis，DM) DM是一種主要累及皮膚和肌肉的自身免疫性結(jié)締組織疾病，以皮膚表現(xiàn)異常、四肢近端肌受累為主要特征，同時伴有不同程度的肺部、消化道受累或關(guān)節(jié)表現(xiàn)[1]。皮疹為DM的首發(fā)癥狀，前期無明顯肌力減退，在短期內(nèi)即可迅速發(fā)展為呼吸衰竭，具有極高的病死率[2]。目前DM的診斷主要采用Bohan/Peter診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在典型的皮膚損害同時伴有對稱性近端肌無力、肌肉活檢異常、血清肌酶升高及肌源性損害中的3項及以上。臨床研究顯示約95%的DM患者無明顯肌源性損害和血肌酶譜升高，僅表現(xiàn)為皮膚損傷，該類DM稱為臨床無肌病性皮肌炎(Clinical amyopathic dermatomyositis CADM)。CADM皮膚表現(xiàn)與DM相似，但病情更嚴(yán)重，常伴皮膚破潰、結(jié)痂指端缺血壞死、疲乏感明顯等癥狀。肺間質(zhì)病變(Interstitial lung disease，ILD)為CADM患者的肺部受累常見表現(xiàn)，CADM-ILD較DM-ILD進展更迅速，治療難度更高，CADM-ILD致死率高達約50%，ILD是DM患者死亡的重要原因之一[3]。

2.2 抗MDA5抗體與CADM-ILD的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)約60%～80% CADM-ILD患者血清中存在“抗MDA5抗體”，MDA5受體能夠識別并結(jié)合外源性雙鏈RNA病毒，促進Ⅰ型和Ⅲ型干擾素分泌，介導(dǎo)抗病毒反應(yīng)，同時Ⅰ型干擾素又可上調(diào)MDA5的表達[4]。病毒感染誘發(fā)抗MDA5抗體陽性DM患者Ⅰ型IFN信號通路的異常激活，誘發(fā)免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)，造成“炎癥瀑布”的發(fā)生[5]。高水平Ⅰ型干擾素也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，這可能是CADM-ILD患者出現(xiàn)血管炎皮損的重要因素之一。抗MDA5陽性患者在發(fā)病初期肺部即呈彌漫性磨玻璃影，部分患者核磁檢測顯示肌內(nèi)彌漫性或局灶性T2信號延長[6]。抗MDA5抗體可作為臨床診斷CADM-ILD的生物標(biāo)志物及預(yù)后評價指標(biāo)，血清抗MDA5抗體水平與預(yù)后相關(guān)，因此對抗MDA5抗體陽性CADM-ILD患者MDA5抗體滴度水平的動態(tài)監(jiān)測對臨床進程的預(yù)測及治療方案的指導(dǎo)具有重要意義。

2.3 CADM-ILD抗MDA5抗體陽性的治療 目前CADM-ILD治療初期需要針對肺部受累給予起始強化治療，且在治療中密切監(jiān)測患者肺部影像學(xué)和肺功能變化。給予糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、靜脈用環(huán)磷酰胺等聯(lián)合治療后可有效降低抗MDA5抗體水平，改善患者臨床癥狀及肺功能[7]。早期三聯(lián)療法對抗MDA5抗體陽性患者預(yù)后具有一定的改善作用，但 Kurasawa等人[8]研究發(fā)現(xiàn)單純給予三聯(lián)治療，所有患者均死于呼吸衰竭，采用三聯(lián)療法聯(lián)合托法替布治療可有效控制患者的疾病活動，患者生存率顯著高于單純?nèi)?lián)治療組。抗MDA5抗體陽性病例存在肺間質(zhì)病變快速進展風(fēng)險，起始治療方案應(yīng)給予強化方案，同時需密切關(guān)注患者病情變化，此外由于抗 MDA5 抗體陽性患者皮疹常遷延不愈容易形成感染灶，故亦應(yīng)重視皮損的治療。

CADM-ILD抗MDA5抗體陽性患者抗Ro-52抗體陽性率較高，合并抗MDA5抗體及抗Ro-52抗體陽性的CADM-ILD患者較僅有抗MDA5抗體陽性者病情更加兇險，死亡率更高[9]。本例患者抗MDA5抗體和抗Ro-52抗體高滴度，根據(jù)典型臨床表現(xiàn)、肌酶升高及肌電圖等可明確CADM的診斷，患者經(jīng)抗炎、保肝、免疫調(diào)節(jié)等多種藥物及方案治療后，病情得到有效控制，后期復(fù)檢各指標(biāo)均未出現(xiàn)較明顯異常。