利妥昔單抗注射液聯合CEOP方案治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)復發的臨床療效及其安全性

謝鳳玲

單縣中心醫院血液內科，山東單縣 274300

惡性淋巴瘤起源于淋巴網狀系統惡性腫瘤，多發生于淋巴結、結外部位淋巴組織，為我國常見惡性腫瘤疾病；近年發病率呈逐步提升趨勢，發病年齡一般40歲左右，病死年齡為45歲，嚴重危害人類身體健康。非霍奇金淋巴瘤即為常見惡性淋巴腫瘤疾病，腫瘤對于放化療較為敏感，但易于出現耐藥性，再次治療時緩解率較低。CEOP方案為常見根治化療方式，雖然可控制疾病發展，但患者長期控制有效率僅為50%。利妥昔單抗注射液為CD20特異性嵌合單克隆抗體，其中約95%B細胞淋巴瘤可表達CD20，也可和B細胞抗原結合，進而產生免疫反應，有效清除B細胞。有學者認為，聯合利妥昔單抗注射液、CEOP方案治療時可有效提升治療總有效率[1-2]。現方便選取該院2017年1月—2020年1月收治的80例非霍奇金淋巴瘤(NHL)復發患者為研究對象，探究利妥昔單抗注射液聯合CEOP方案不同治療方式效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的80例非霍奇金淋巴瘤(NHL)復發患者，對照組40例，男22例，女18例；年齡23~46歲，平均（35.19±1.87）歲；病灶直徑＜10 cm者25例，≥10 cm者15例。觀察組40例，男23例，女17例；年齡22~48歲，平均（35.25±1.62）歲；病灶直徑＜10 cm者26例，≥10 cm者14例。兩組患者基礎資料對比差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。該次研究通過醫學倫理委員會批準。

納入標準：①患者通過病理學分析確診；②患者治療前肝腎功能正常；③患者外周血白細胞≥3.0×109L,X血小板≥80×109L；④患者簽署知情同意書。排除標準：①近期接受其他藥物治療患者；②骨髓穿刺檢查未見淋巴瘤浸潤患者；③臨床病例數據不全患者。

1.2 方法

對照組為CEOP方案治療。其中環磷酰胺（國藥準字H32020857）第一天750 mg/m2；表阿霉素（批準文號：X19990296）第一天25 mg/m2；長春新堿 （國藥準字H20065857）1.4 mg/(m2/d)； 強 的 松 （ 國 藥 準 字H33020824）60 mg/(m2/d)。第1~5天，每21天重復。治療時間1個月。

觀察組為對照組基礎上采用利妥昔單抗注射液（國藥準字J20120020）375 mg/m2靜脈滴注。稀釋方式為藥物于0.9%生理鹽水溶液稀釋至1 mg/mL。首次輸注速度為50 mg/h，當無不良反應時可每隔30 min提升50 mg/h，最大劑量為300 mg/h,同時也許進行心電監護。治療時間1個月。

1.3 觀察指標

①患者治療總有效率。依據張之南《血液病診斷及療效標準》內評價標準[3]。完全緩解：患者腫瘤完全消失時間超過1個月；部分緩解：病灶最大直徑和最大垂直直徑乘積降低50%之上，其他病灶也并未增大，持續超過1個月；穩定：患者病灶直徑減少低于50%持續一個月；進展：患者病灶兩徑乘積增大超過25%，或者出現新型病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解+穩定）例數/總例數×100.00%。②對比患者治療后腫瘤標志物變化。其中主要分析患者的TK-1（T淋巴細胞）、VEGF（血管內皮生長因子）。③患者治療前后免疫功能對比。其中主要對比IgA（免疫球蛋白A）、補體成分：C3、C4變化。④患者不良反應率。發熱、皮疹、低血壓、惡心、嘔吐。不良反應發生率=不良反應例數/總例數×100.00%。⑤對比患者生存期，治療后1年內復發概率。

1.4 統計方法

采用SPSS 23.0統計學軟件予以數據處理，計量資料用（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以頻數和百分比(%)表示，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療總有效率對比

觀察組患者治療后總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者治療總有效率對比[n(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標志物變化對比

治療前兩組患者VEGF以及TK-1腫瘤標志物差異無統計學意義（P>0.05）；治療后觀察組患者腫瘤標志物水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物變化對比[(±s),pg/mL]

表2 兩組患者腫瘤標志物變化對比[(±s),pg/mL]

組別VEGF治療前 治療后TK-1治療前 治療后對照組（n=40）觀察組（n=40）t值P值318.60±15.40 321.88±17.92 0.878 0.383 206.24±14.50 114.12±15.97 27.010＜0.001 3.19±0.28 3.21±0.35 0.282 0.779 2.51±0.37 1.10±0.14 22.542＜0.001

2.3 兩組患者免疫功能指標對比

治療前兩組患者IgA免疫功能指標以及C3、C4差異無統計學意義（P>0.05）；治療后兩組患者IgA差異無統計學意義（P>0.05）；治療后觀察組患者C3、C4指標低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標對比[(±s),g/L]

表3 兩組患者免疫功能指標對比[(±s),g/L]

組別對照組（n=40）觀察組（n=40）t值P值IgA治療前 治療后C3治療前 治療后3.20±1.06 3.05±0.85 0.698 0.487 2.71±0.42 2.64±0.71 0.537 0.593 1.47±0.24 1.52±0.24 0.932 0.354 1.42±0.20 0.84±0.32 9.721＜0.001 C4治療前 治療后0.67±0.15 0.68±0.20 0.253 0.801 0.42±0.19 0.24±0.23 3.815＜0.001

2.4 兩組患者不良反應發生率率對比

觀察組患者不良反應發生率和對照組對比差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應率對比

2.5 兩組患者生存期和復發概率對比

對照組：生存期（14.50±1.06）個月、1年復發率8例（20.00%）；觀察組：生存期（16.24±1.13）個月、1年復發率2例（5.00%）。觀察組患者生存期更長，且疾病復發率更低，差異有統計學意義（t=4.114，χ2=7.103，P＜0.05）。

3 討論

非霍奇金淋巴瘤為全世界范圍內常見惡性腫瘤疾病，近年發病率有持續提升趨勢，傳統治療方式主要為CEOP方案，此種治療方式雖然可有效破壞腫瘤細胞，但也會損傷患者身體以及健康組織，且有疾病復發率高的問題[3-4]。為有效解決單純CEOP方案治療的問題，該次提出利妥昔單抗注射液治療，此種治療方式不僅可提升治療效果，也可降低患者抗藥敏性。

CEOP治療時主要包括：①環磷酰胺，此種藥物屬于免疫抑制劑可通過多個途徑有效控制細胞基因合成，抑制細胞增殖。且藥物有較高免疫抑制作用，因此可改善患者腎臟功能[5]。②長春新堿則為常用抗腫瘤藥物，主要用于急性淋巴細胞白血病治療，也可控制小細胞肺癌，有效控制淋巴肉瘤發展，提升疾病控制效果。③表阿霉素為常見抗生素類腫瘤抗生素，也可有效抑制基因合成，抗腫瘤譜相對較廣，相比于阿霉素心臟毒性較小可有效控制腫瘤細胞生長，因此也被廣泛應用于腫瘤控制[6-7]。④強的松則為腎上腺皮質激素類藥物，主要用于過敏性和免疫性炎癥疾病，也可有效控制惡性淋巴瘤和腎上腺皮質類激素病癥，可有效抑制組胺和毒性物質形成和釋放。以上藥物聯合使用即為CEOP方案，可有效控制腫瘤生長，但也有復發率高的問題[8-9]。為有效降低復發率提升長期治療效果，該次研究便聯合利妥昔單抗注射液，此為基因工程內人鼠嵌合單克隆抗體，主要包含IgG以及k恒定區、鼠源可變區，為美國FDA首個批準的腫瘤治療單抗藥物。此種藥物可定向作用于B細胞表面CD20抗原，其中B細胞淋巴瘤占各種淋巴瘤90%左右，其中CD20抗原主要表達于95%之上B淋巴以及正常B淋巴細胞，且不表達造血干細胞和原始B細胞[10-11]。即便殺傷各種表達CD20淋巴瘤細胞、正常細胞，B細胞依然可不受到影響，同時也可繼續成熟同時建立B細胞群，剩余血漿細胞則可繼續維持正常免疫防護工作。CD20主要于B細胞表面表達穩定，和CD20抗體進行結合之后并不會輕易脫落、內化，也可保證抗體殺傷B細胞的高效性。此種藥物主要作用機制為：抗體較為依賴細胞毒作用；也有補體介導細胞毒性作用；當抗體和CD20分子相互結合之后可引發更為直接的效應，其中主要為抑制細胞生長，改變細胞凋亡；此種藥物也可通過致敏腫瘤細胞協助，有效提升傳統細胞毒性療效[12-13]。對比該次治療效果，觀察組患者治療后總有效率87.50%高于對照組67.50%（P＜0.05）。因此可知當聯合利妥昔單抗注射液進行治療時，細胞毒效應可直接作用于細胞Fc受體上并和腫瘤細胞抗體Fc作用有效殺傷細胞；且抗體和腫瘤細胞結合之后Fc段補體結合位點可激活補體系統，進而形成攻膜復合體，引發細胞裂解死亡；同時也可通過和致敏腫瘤細胞協作，有效提升疾病治療效果。對比談琴[14]研究結果，觀察組患者接受利妥昔單抗注射液聯合CEOP方案治療后總有效率可達75%之上，和該次研究結果87.50%相比并無較大差異，因此可知該治療方式效果顯著。

免疫功能變化為患者腫瘤發展的重要原因，免疫功能指標可有效判定患者疾病治療效果。該次研究發現觀察組患者接受治療后C3以及C4等指標均優于對照組（P＜0.05）。其中補體作為機體免疫重要組成部分，可有效協同患者K細胞以及抗體殺傷免疫系統重組重要成分，也可協同K細胞以及抗體殺傷腫瘤細胞[15]。當患者接受利妥昔單抗注射液聯合CEOP方案聯合治療時可有效提升免疫功能進而提升補體水平。

腫瘤標志物作為判定治療效果的重要指標，該次研究提出觀察組患者接受聯合治療后VEGF、TK-1水平低于對照組（P＜0.05）。此種狀況和聯合治療后患者免疫功能得到提升且總有效率更高有關，因此患者腫瘤標志物得到有效控制。

患者接受化療后常會出現各種不良反應，此為治療后常見問題。采用利妥昔單抗注射治療時主要不良反應為寒戰、惡心以及皮疹等問題，不良反應可由輕至重，逐步惡化，也有部分患者會出現支氣管痙攣，血壓降低等問題，此時需立即停止用藥，為患者進行抗過敏或吸氧治療[16-18]。但在該次研究過程中，觀察組患者不良反應率37.50%和對照組30.00%相比差異無統計學意義（P>0.05）。因此可知聯合治療時并不會提升不良反應。主要原因為利妥昔單抗注射液為單克隆抗體生物制劑，自身含有較多異體蛋白成分，治療過程中尤其為首次治療時易于出現心律失常和寒戰等不良反應。但此種不良反應在治療過程中均通過放緩滴注速度、抗過敏藥物均可得到有效緩解，再次使用時各種不良反應即可消失。對相關學者[19]研究結果，CEOP方案治療后患者不良反應率為32.16%，聯合利妥昔單抗注射液治療時患者不良反應35.60%和該次研究結果37.50%相比并無顯著提升。

由于疾病易于復發且病死率較高，因此探究不同治療方式下患者復發率和生存時間十分重要。該次研究結果提出，觀察組患者生存期更長，且疾病復發率更低（P＜0.05）。出現此種情況主要原因為，聯合利妥昔單抗治療后患者耐藥性有所降低，同時疾病治療總有效率更高，患者不良反應也并無顯著提升，因此治療過程相對平穩，治療對于患者機體所產生的損傷也較少，因此生存率較高[20-21]。

綜上所述，為非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者采用利妥昔單抗注射液聯合CEOP方案治療時不僅可提升患者疾病治療總有效率，控制腫瘤標志物和免疫指標，提升生存時間，無嚴重不良反應。