不同扁桃體切除術對病人臨床療效影響的網狀Meta分析

左紅霞,牛玉明,張 超,王 曼,黃健健,汪 龍,劉婷婷

十堰市太和醫院(湖北醫藥學院附屬醫院),湖北442000

慢性或復發性扁桃體炎是耳鼻咽喉的常見病和多發病,炎癥反復發作易引起腎炎、風濕性心臟病等并發癥。扁桃體增生肥大易引起睡眠呼吸暫停綜合征等呼吸、語言或吞咽障礙。治療慢性或復發性扁桃體炎及扁桃體肥大需要進行手術去除原發病灶。扁桃體切除術也是耳鼻咽喉科最常見且開展最廣泛的手術之一,隨著科技領域的快速發展,扁桃體切除術的各種手術方式也逐漸呈現多樣化。目前,扁桃體切除術的手術方式主要有低溫等離子術(coblation tonsillectomy,CT)、電刀凝切術(electrocautery tonsillectomy,ET)、超聲波切除術(ultrasonic scalpel tonsillectomy,UST)、熱能刀切除術(thermal welding tonsillectomy,TWT)和常規剝離術(conventional cold dissection tonsillectomy,CCDT),各種手術方式在各結局指標方面各有優缺點。臨床上已開展了大量扁桃體切除術的不同手術方法對病人臨床結局影響的原始研究,二次研究的比較也有相關研究已發表。左紅霞等[1]的Meta分析研究了CT與CCDT的比較；賓翔等[2]報道了CT與單極電刀的臨床療效比較。但迄今為止尚無研究報道多種扁桃體切除術對病人臨床療效的研究,亦無研究對手術時間、術中出血量、術后24 h疼痛這些結局指標的效果進行排序。鑒于此,本研究采用網狀Meta分析的方法,將5種不同扁桃體切除術的結局指標的直接比較和間接比較進行綜合評價,并對其優劣進行效果排序,旨在探討臨床最佳的扁桃體切除術式,以期為臨床醫務人員選擇最佳、最優的手術方式提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型：比較不同手術方式對扁桃體切除病人臨床療效的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。文種限英文。②研究對象：慢性或復發性扁桃體炎、扁桃體肥大等有扁桃體切除適應證,并行扁桃體切除術病人,無論成人或兒童。③干預措施：干預組采用CT、ET、UST或TWT；對照組采用CCDT。④結局指標：結局指標包括手術時間、術中出血量和術后24 h疼痛評分(疼痛評分采用視覺模擬疼痛評分法)。

1.2 排除標準

①非英文文獻；②重復發表文獻；③數據不全或無法提取的文獻；④會議摘要；⑤結局指標不明確或有疑義者或不完整者；⑥聯合使用兩種或以上不同手術方式者。

1.3 檢索策略

應用計算機檢索PubMed、EMbase、Clinical Trials、the Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、ICTRP、Google和SumSearch,搜索5種扁桃體切除術的手術方法對病人臨床療效的RCT研究,檢索時限為建庫至2020年4月1日。英文檢索詞包括:chronic tonsillitis,recurrent tonsillitis,tonsillar hypertrophy,radiofrequency ablation tonsillectomy,radiofrequency tonsillectomy,radiofrequency plasma dissection,low temperature plasma,plasma knife tonsillectomy,plasma-mediated ablation,coblation tonsillectomy,cold ablation,cool ablation,ionized field ablation,cautery,cauterization,cauterizations,electrocautery,electrosurgery,conventional electrocautery tonsillectomy,standard electrocautery tonsillectomy,traditional dissection tonsillectomy,conventional dissection tonsillectomy,standard dissection tonsillectomy,cold dissection tonsillectomy,cold steel tonsillectomy,dissection tonsillectomy,blunt dissection tonsillectomy,thermal welding tonsillectomy,tissue welding tonsillectomy,harmonic scalpel tonsillectomy,ultrasonic scalpel tonsillectomy。以PubMed數據庫為例,其具體檢索策略如下。

#1 Search ((chronic tonsillitis[Title/Abstract]) OR recurrent tonsillitis[Title/Abstract]) OR tonsillar hypertrophy[Title/Abstract]

#2 Search (Tonsillectomy[MeSH Terms]) OR Tonsillectomies[Title/Abstract]

#3 Search (((coblation tonsillectomy[Title/Abstract]) OR cold ablation[Title/Abstract]) OR cool ablation[Title/Abstract]) OR ionized field ablation[Title/Abstract]

#4 Search ((radiofrequency ablation tonsillectomy[Title/Abstract]) OR radiofrequency tonsillectomy[Title/Abstract]) OR radiofrequency plasma dissection[Title/Abstract]

#5 Search ((low temperature plasma[Title/Abstract]) OR plasma knife tonsillectomy[Title/Abstract]) OR plasma-mediated ablation[Title/Abstract]

#6 Search ((#3) OR #4) OR #5

#7 Search ((cautery[Title/Abstract]) OR cauterization[Title/Abstract]) OR cauterizations[Title/Abstract]

#8 Search (((electrocautery[Title/Abstract]) OR electrosurgery[Title/Abstract]) OR conventional electrocautery tonsillectomy[Title/Abstract]) OR standard electrocautery tonsillectomy[Title/Abstract]

#9 Search (#7) OR #8

#10 Search ((traditional dissection tonsillectomy[Title/Abstract]) OR conventional dissection tonsillectomy[Title/Abstract]) OR standard dissection tonsillectomy[Title/Abstract]

#11 Search (((cold dissection tonsillectomy[Title/Abstract]) OR cold steel tonsillectomy[Title/Abstract]) OR dissection tonsillectomy[Title/Abstract]) OR blunt dissection tonsillectomy[Title/Abstract]

#12 Search (#10) OR #11

#13 Search (thermal welding tonsillecomy[Title/Abstract]) OR tissue welding tonsillectomy[Title/Abstract]

#14 Search (harmonic scalpel tonsillectomy[Title/Abstract]) OR ultrasonic scalpel tonsillectomy[Title/Abstract]

#15 Search ((((#6) OR #9) OR #12) OR #13) OR #14

#16 Search (#2) OR #15

#17 Search (#1) AND #16

1.4 文獻篩選及資料提取

由2名評價員按照預先制定的納入與排除標準獨立閱讀所獲文題和摘要,排除明顯不相關文獻,然后交叉核對。若遇分歧則通過咨詢或討論,并交由第3位資深研究者進行裁決。缺失資料則聯系所納入研究的通訊作者獲取。依據納入與排除標準對符合的文獻進行資料提取,填寫預先設計好的資料提取表格。提取資料包括:①研究的基本信息，如文題、第一作者、發表年份、國家、病人類型(成人或兒童)、疾病種類、手術名稱、年齡、性別等。②研究特征，包括研究類型、研究方法、研究對象(各組病人樣本量)、手術方式(CT、ET、UST、TWT、CCDT)、是否采用盲法。③結局測量指標,收集研究所關注的結局指標和結果測量數據、失訪例數和處理、反映研究質量的指標等。

1.5 納入研究的偏倚風險評價

由2名評價員采用Version 5.1.0 of Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions[3]手冊中針對RCT的偏倚風險評估工具,對納入研究的偏倚風險進行評價。評價內容包括隨機序列產生、分配隱藏、參與者和研究者盲法、結果測評者盲法、結局指標完整性、選擇性報告和其他偏倚來源。兩人單獨評價后進行交叉核對,如遇分歧則通過討論解決或交由第三方評價員仲裁解決。

1.6 統計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析的直接比較。定性資料采用比值比(OR)為效應指標,定量資料采用均方差(MD)為效應指標,各效應指標均給出其點估計值和95%置信區間(CI)。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗(檢驗水準為α=0.1),并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間異質性較小,采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間異質性較大,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。采用ADDIS 1.16.8軟件對研究數據進行分析,利用ADDIS軟件計算潛在尺度減少因子(potential scale reduction factors,PSRF)的方法診斷模型收斂程度,PSRF值趨向于1提示模型收斂滿意,能有效地預測數據。同時,ADDIS軟件繪制網狀關系圖呈現不同扁桃體切除術的手術方式間存在的直接比較與間接比較關系[4]。提供的節點分析法評估間接比較和直接比較的一致性,當P<0.05時認為不一致性明顯[5]。此外,軟件還提供概率排序圖對某一結局指標進行排序。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩查結果

按照檢索策略初檢索出相關文獻1 827篇,利用Endnote X7文獻管理軟件剔重后獲得1 253篇文獻,通過閱讀和摘要初篩后排除1 039篇,再通過閱讀全文逐層篩選和排除后,最終納入42篇文獻[6-47],文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

納入的42項研究[6-47]均來自國外,語種為英文,其中1項[30]為4臂研究,3項[12,29,31]為3臂研究,其余38項[6-11,13-28,32-47]均為2臂研究。本研究共涉及5種扁桃體切除術的手術方法,4 188例病人行扁桃體切除術,其中低溫等離子組1 050例,電刀凝切組1001例,常規剝離組1 309例,超聲波切除組448例和熱能刀切除組380例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價

納入的42項研究[6-47]偏倚風險結果比例圖見圖2。所有研究的基線特征基本一致,均提及了隨機分組,但大部分研究沒有詳細地介紹隨機分配方法；13項研究[7,9-10,15,21-22,25-27,35,37-38,43]做到了分配隱藏；35項研究[6,8-15,17-19,23-31,33-44,46-47]做到了參與者和研究者盲法,15項研究[6-8,13-15,18,22,25-27,31,41,44,47]做到了測量者盲法；從分組例數及結果報告例數判斷失訪情況,21項研究[15-17,19-24,28-30,32-34,36-38,40,43,45]無失訪,數據完整性好；2項研究[14,22]未提及選擇性報告,24項研究[7-8,10,12,16-20,23-28,32-34,36,38,40,43-44,46]未提及其他偏倚。

圖2 納入研究的偏倚風險結果比例圖

2.4 證據網絡關系圖與收斂性評估

本研究比較了5種扁桃體切除術的手術方式,9種手術方式的組配方案,所有組配方案中網狀關系圖可見多干預間既存在直接關系也存在間接關系,見圖3。收斂性評估結果顯示:手術時間、術中出血量和術后24 h疼痛評分這3個結局指標的潛在尺度減少因子(potential scale reduction factors,PSRF)均為1,提示目前模擬次數已達到較好的收斂,模型收斂效果較好,能有效地預測數據,故在一致性模型上進行網狀Meta分析。

圖3 不同結局指標的證據網絡圖

2.5 Meta分析結果

2.5.1 手術時間

RevMan顯示:與CCDT相比,CT[10項RCTs,MD=-9.07,95%CI(-11.75,-6.40),P<0.000 01]和ET[7項RCTs,MD=-11.89,95%CI(-15.19,-8.59),P<0.000 01]縮短了病人手術時間,而UST[4項RCTs,MD=-1.47,95%CI(-7.12,4.17),P=0.61]和TWT[6項RCTs,MD=-1.94,95%CI(-6.04,2.17),P=0.36]并未顯示出特殊優勢。網狀Meta分析顯示:CT、ET與CCDT比較差異有統計學意義,而UST、TWT與CCDT比較差異均無統計學意義,見圖4。RevMan結果和網狀Meta分析結果均顯示,與CCDT相比,CT、ET均有效縮短了病人扁桃體切除術的手術時間,而另外兩種手術方式并未有效縮短手術時間。節點分析顯示均P>0.05,反映直接比較與間接比較的結果不存在統計學不一致性,見表2。ADDIS顯示扁桃體切除術的各術式手術時間效果排序概率為ET、CT、TWT、UST、CCDT。見圖5。

CCDT8.14(4.85,11.35)CT9.91(6.63,13.33)1.77(-1.50,5.10)ET4.12(-0.16,8.51)-4.01(-8.98,1.07)-5.77(-10.70,-0.83)TWT3.17(-1.40,7.60)-4.96(-9.93,-0.23)-6.75(-11.28,-2.52)-1.02(-7.01,4.88)UST

表2 以手術時間為節點各術式直接比較與間接比較一致性[MD(95%CI)]

2.5.2 術中出血量

RevMan顯示:與CCDT相比,CT[11項RCTs,MD=-48.43,95%CI(-61.89,-34.97),P<0.000 01]、ET[7項RCTs,MD=-31.41,95%CI(-40.38,-22.44),P<0.000 01]、UST[5項RCTs,MD=-41.38,95%CI(-57.15,-25.61),P<0.000 01]和TWT[6項RCTs,MD=-57.50,95%CI(-79.56,-35.45),P<0.000 01]均能有效減少術中出血量。同時,網狀Meta分析也顯示上述4種術式與CCDT比較差異均有統計學意義,見圖6。節點分析顯示均P>0.05,反映直接比較與間接比較的結果不存在統計學不一致性,見表3。ADDIS顯示扁桃體切除術各術式術中出血量效果排序概率為TWT、CT、ET、UST、CCDT。見圖7。

CCDT46.72(30.00,64.42)CT39.70(21.09,58.13)-7.08(-27.36,13.18)ET54.01(29.96,78.67) 7.15(-21.01,36.43)14.39(-14.30,43.04)TWT37.77(14.90,60.39)-9.19(-34.88,16.10)-1.99(-26.42,21.73)-16.48(-49.00,15.15)UST

表3 以術中出血量為節點分析各術式直接比較與間接比較一致性[MD(95%CI)]

圖7 ADDIS各術式術中出血量概率排序圖

2.5.3 術后24 h疼痛評分

RevMan顯示:與CCDT相比,CT[4項RCTs,MD=-1.10,95%CI(-1.74,-0.46),P=0.000 8]能有效減輕術后24 h疼痛程度,而ET[1項RCT,MD=-0.20,95%CI(-0.53,0.13),P=0.24]、UST[3項RCTs,MD=-1.23,95%CI(-3.14,0.68),P=0.21]和TWT[2項RCTs,MD=0.12,95%CI(-2.32,2.56),P=0.92]術后24 h疼痛程度與CCDT相比差異均無統計學意義。網狀Meta分析顯示:CT與CCDT的術后24 h疼痛比較有統計學差異,即與CCDT相比,CT能有效減輕術后24 h疼痛程度。而ET、UST、TWT與CCDT比較差異均無統計學意義,見圖8。節點分析顯示均P>0.05,反映直接比較與間接比較的結果不存在統計學不一致性,見表4。ADDIS顯示扁桃體切除術術后24 h疼痛程度效果排序概率為CT、UST、ET、CCDT、TWT。見圖9。

CCDT 1.28(0.03,2.60)CT 0.17(-1.39,1.70)-1.12(-2.49,0.18)ET-1.22(-3.31,0.87) -2.49(-4.78,-0.26)-1.37(-3.47,0.76)TWT 1.16(-0.11,2.45)-0.12(-1.77,1.51) 1.00(-0.79,2.88)2.37(0.01,4.86)UST

表4 以術后24 h疼痛評分為節點分析各術式直接比較與間接比較一致性[MD(95%CI)]

圖9 ADDIS各術式術后24 h疼痛概率排序圖

3 討論

扁桃體切除術是治療復發或慢性扁桃體炎或扁桃體肥大的重要方法,切除扁桃體的手術方式不同,則對最困擾醫生的手術時間、術中出血量和術后24 h疼痛程度這些結局指標有著嚴重影響。本研究采用網狀Meta分析的方法,系統檢索了CT、ET、UST、TWT和CCDT不同的扁桃體切除術對病人術中和術后影響的RCT,并對其進行嚴格的質量評價、軟件合并分析,結果表明:與CCDT相比,CT既能有效縮短扁桃體切除術病人的手術時間,減少術中出血量,又能減輕病人術后24 h疼痛程度；ET能有效縮短病人手術時間,減少術中出血量；而TWT和UST兩種術式僅能減少病人術中出血量,這為臨床醫生和病人選擇高效、副作用少的扁桃體切除術提供了科學依據。在手術時間方面,扁桃體切除術手術時間由短到長排序為ET、CT、TWT、UST、CCDT。同時,與CCDT相比,CT和ET差異均有統計學意義,而UST和TWT差異均無統計學意義。說明排序前兩種手術方式所用的手術時間最短,均能有效縮短手術時間,而后兩種術式雖然所用手術時間比CCDT短,但差異并無統計學意義。ET和CT的扁桃體切除時間均明顯短于CCDT,可能原因是:①電刀刀頭細小,且僅在刀頭尖端放電,能量和放電方向控制精準,操作較靈活；等離子刀邊切割、邊電凝、邊吸引,術野清晰,簡便快捷。②ET和CT兩者均屬于熱切法,術中可做到隨切隨凝,且可在扁桃體周圍隙內緊貼或沿著扁桃體包膜進行切割。③CCDT屬于冷切法,鈍性剝離過程中出血量增多,術中視野欠清晰,不僅增加剝離難度,更會增加電凝止血難度,導致手術時間明顯延長。

在術中出血量方面,扁桃體切除術的術中出血量由少到多排序為TWT、CT、ET、UST、CCDT；同時,與CCDT相比,前4種手術方式均能有效減少術中出血量。TWT、CT、ET和UST在術中出血量方面均優于CCDT,可能的原因是:扁桃體是一個血液供應豐富的器官,手術時極易發生術中出血。TWT、CT、ET和UST均采用手術切割的方式,前3種具有邊切割、邊凝血、邊吸引的功能,超聲刀切除扁桃體集分離、抓持、切割、止血為一體,這4種手術方式止血效果好,術中較少或無出血量,使得原本狹窄的咽腔視野變得開闊,視野清晰,也減少了損傷周圍肌肉及大血管的概率,大大降低了術中出血量。而CCDT因后被膜與咽縮肌粘連緊密,剝離術需鈍性分離粘連組織的時間較長,剝離過程中肌層損傷嚴重,手術視野模糊,手術動作和創面粗糙,血管紋暴露較多,術中不斷滲血和出血,則出血比較多。在術后24 h疼痛方面,術后24 h疼痛程度由輕到重的排序為CT、UST、ET、CCDT、TWT,僅CT的術后24 h疼痛程度輕于CCDT,其他3種術式與CCDT并無明顯差異。疼痛是扁桃體切除術后最主要、最常見的并發癥,疼痛程度最高發生于術后24 h內,嚴重影響病人進食和術后康復。術后早期疼痛大多與熱損傷和手術牽拉周圍組織引起黏膜撕裂有關。機械牽拉導致周圍組織肌肉損傷,暴露舌咽神經和迷走神經[48-49]；同時,熱損傷導致局部水腫變性,產生炎性反應,炎癥因子等生物活性物質導致肌肉痙攣,并刺激環繞扁桃體床的神經末梢感受器引起疼痛。Shapiro等[50]認為CT與CCDT后疼痛程度無明顯差異,而本網狀Meta分析采用視覺模擬評分法評估病人疼痛情況,研究顯示CT的扁桃體切除術后24 h疼痛程度明顯輕于CCDT,這與Polites[47，51]的研究結果一致。原因可能是:①CT因工作溫度(40～70 ℃)低,使細胞組織等離子汽化和消融,凝固性壞死和液化性壞死界限明顯,創面光滑平整,周圍組織損傷小；②低溫環境對周圍組織熱損傷小,加之術中持續不斷的生理鹽水沖洗更減輕了熱損傷,創傷輕,局部水腫輕,使術后病人早期疼痛大大減輕；③CT為銳性分離,對周圍組織牽拉擠壓少；而CCDT為鈍性分離,對周圍肌肉和黏膜的牽拉較多,黏膜撕裂嚴重,疼痛較明顯。

本網狀Meta分析的優勢:①本研究不僅分析了5種不同扁桃體切除術結局指標的直接比較,還采用網狀Meta分析進行了直接比較和間接比較的綜合評價,得到更為精準的效應量和置信區間；②構建了詳細具體、具有敏感性的檢索策略,兼顧查準的基礎上,盡量保證了查全率,降低了發表偏倚； ③采用效果排序概率圖對所評價結局指標的5種不同扁桃體切除術的優劣進行排序；④本研究僅納入了設計嚴謹、高質量的英文RCT從而保證了數據來源的可靠性和合并結果的可信度。

盡管本研究有諸多優勢,但也存在一定局限性和不足:①本研究剔除了方法學質量偏低的中文研究,只納入了42篇英文文獻。雖然存在實施偏倚、損耗偏倚的可能性為低度,但仍然存在一定的選擇性偏倚,仍會影響本網狀Meta分析的可靠性,其結果解釋仍需謹慎。②納入研究的病人雖然均為實施扁桃體切除術病人,但不同年齡病人之間的生理特性和耐受力有差異,在將來的研究中,盡可能進行亞組分析。③盡管文獻檢索方面顧及了查全率和查準率,但所有納入研究均為公開發表的文獻,缺乏對灰色文獻(如學位論文、會議論文、未發表的資料等)的檢索和納入,可能存在一定的發表偏倚。④因納入文獻有限,本研究只對手術時間、術中出血量和術后24 h疼痛進行了網狀Meta分析,可能需要更多、更大的樣本量來驗證這3個結局指標的真實性,并對術后出血發生率(原發性出血和繼發性出血)、術后恢復正常飲食和運動時間、白膜形成和脫落時間等結局指標進行綜合分析。

綜上所述,當前證據顯示,與CCDT相比較,CT操作簡便,可明顯縮短手術時間,減少術中出血量,對周圍組織損傷小,還能減輕病人術后24 h疼痛程度,具有良好的優越性；ET能有效縮短手術時間、減少術中出血量,是目前相對較好的一種手術選擇方式；TWT和UST這兩種術式不能有效縮短手術時間,不能減輕病人術后24 h疼痛程度,僅能減少病人術中出血量,故目前綜合考慮3個結局指標的情況下,建議臨床推廣CT,其次是ET。鑒于本研究受納入研究文獻文種和質量有限,考慮的結局指標較少,上述結論尚需展開更多高質量、大樣本、多中心的RCTs來驗證本研究的結論。