舍曲林聯合重復經顱磁刺激對青少年強迫癥患者血清IL-2、IL-6、BDNF濃度的影響

谷叢欣 范彥蓉 王俊霞 李素水 孫志剛

強迫癥是精神科常見的精神障礙，是一種以反復出現的強迫觀念、強迫沖動或強迫行為等為主要臨床表現的精神疾病。多數患者認為這些觀念和行為沒有必要或不正常，違反了自己的意愿，無法擺脫，伴有焦慮和痛苦體驗。強迫癥癥狀復雜化，病程遷延，慢性化，致殘率高，社會功能受損嚴重。起病于童年與青少年的強迫癥稱為兒童青少年強迫癥，有專家認為是強迫癥的一個亞型，跟環境因素和遺傳因素相互作用有關，估計兒童青少年中的患病率為0.25%～4%，如果不系統治療，強迫癥狀將時好時壞，通常會發展為慢性病程，并在家庭、學校和社會等多個領域造成明顯的功能障礙[1]。另據報道兒童青少年OCD的預后與發病年齡、個性特征、是否共病其他精神障礙、心理社會因素、家族史陽性和科學治療等因素密切相關[2]。目前，最常用的有效治療兒童青少年OCD方法有認知行為治療、暴露反應預防(exposure and response prevention)、家庭心理治療和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)等，嚴重的難治性病例多采用心理治療和藥物相結合的治療方法，但仍有一些患者治療效果和預后不理想，急需探索新的安全有效的綜合干預方法，全面改善兒童青少年OCD的預后[2-4]。研究表明，rTMS廣泛應用于精神科的治療。有研究報道rTMS對抑郁癥、精神分裂癥、失眠癥和焦慮障礙等精神疾病均有較好的療效[5-8]。rTMS治療精神疾病的理論基礎是通過強性電流于線圈中產生磁場，以電流互換方式使能量無衰減地穿過顱骨進入大腦皮層，并在相應部位產生微小電流，改變腦局部電流活動；另外，腦部神經電活動可受外源性磁場的影響而發生改變，使大腦皮層神經元的可塑性和興奮性發生改變，通過不同頻率刺激調節大腦皮層產生抑制或興奮作用，調節神經環路活性，從而對神經精神疾病起到治療作用。本課題的另一部分內容是舍曲林聯合rTMS治療青少年OCD臨床療效研究已完成，發現rTMS能顯著提高青少年OCD的臨床療效，且安全性高，值得廣泛應用和推廣[9]。還有研究顯示，OCD患者存在血清免疫學改變，以及中樞神經系統細胞因子的異常，其異常導致機體慢性炎性反應，繼而出現特殊腦區的功能異常可能與OCD的發病機制有關[10-13]。但是，青少年OCD患者相關血清免疫學改變的研究較少，結論也不盡一致[14-16]。為了進一步探討rTMS有效治療青少年OCD的理論機制，本文對青少年OCD患者治療前后的血清IL-2、IL-6和BDNF濃度進行了研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取石家莊市第八醫院自2016年9月至2017年8月收治的青少年OCD患者為研究對象。最終入組76例青少年OCD患者，隨機分為觀察組和對照組，每組38例。觀察組38例，男23例，女15例；年齡12～18歲，平均年齡(15.22±1.32)歲；病程為3～60個月，平均病程(24.35±11.31)月；病情嚴重程度應用Y-BOCS評定，治療前平均總得分為(28.61±7.39)分。對照組38例，男22例，女16例；年齡12～17歲，平均年齡(14.93±1.25)歲；病程3～60月，平均病程(25.47±10.34)月；治療前Y-BOCS平均總得分為(28.59±6.94)分。2組入組時，年齡、性別比、平均病程和病情嚴重程度比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①年齡12～18歲；②符合《國際疾病分類》第十版(International Classification of Diseases, Tenth Revision, ICD-10)精神與行為障礙分類中關于OCD診斷標準[17]；③Y-BOCS總分≥16分；入組前3個月內無伴有抑郁癥或其他精神疾病；④未使用過精神類藥物或可能影響中樞神經系統功能的藥物；⑤血常規、肝、腎功能正常，心電圖正常；⑥本次研究得到本院倫理委員會批準與實施，患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①繼發性OCD；②腦器質性疾病史、嚴重軀體疾病史、2周內有感染病史等；③不合作或無法完成測試者。

1.3 方法

1.3.1 服藥方法與rTMS實施:2組患者均口服鹽酸舍曲林(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H10980141)，初始劑量50 mg/d，2周內調整至100 mg/d，1次/d。觀察組給予rTMS進行治療，采用英國Magstim公司生產的Rapid 2型滋場治療儀，刺激強度80%運動閾值，頻率10 Hz，每序列刺激時間4 s，序列間隔56 s，每天連續20個序列，將直徑為70 mm的8字型線圈固定于左側前額葉背外側皮質區，與頭皮表面相切；對照組給予rTMS偽刺激，8字型線圈放置與顱骨垂直，產生無效刺激。rTMS治療1次/d，共2個療程，10 d為1個療程，周六、日休息，療程中間間隔2周。

1.3.2 量表評定和血清IL-2、IL-6、BDNF濃度測定治療前及治療4周、6周后應用Y-BOCS評定強迫癥狀。抽取治療前及治療6周結束后清晨8∶00～10∶00，至少空腹10 h的肘靜脈血5 ml，置入20 U/ml肝素抗凝試管中混勻，血樣靜置后以3 000 r/min離心提取血清，-80℃冰箱保存，樣本收集結束后采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA)測定血清IL-2、IL-6、BDNF濃度，試劑盒由上海時代生物技術有限公司提供，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 治療前后2組Y-BOCS評分比較 2組患者治療前Y-BOCS評分比較無統計學差異(P>0.05)。治療4周后，2組Y-BOCS評分逐漸降低，而且觀察組的Y-BOCS量表評分較對照組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。治療6周后Y-BOCS評分較對照組下降更為顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后YB-OBS評分比較 n=38,分,

2.2 治療前后血清IL-2、IL-6、BDNF濃度比較 觀察組治療前后IL-6差異有統計學意義(t=2.57，P=0.01)，而IL-2和BDNF差異無統計學意義(t=1.78和1.74，P均>0.05)。對照組治療前后IL-6差異有統計學意義(t=2.06，P<0.05)，而IL-2和BDNF差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組與對照組之間相比，治療前2組IL-2、IL-6和BDNF濃度均無統計學差異(P>0.05)；治療結束后觀察組IL-6濃度顯著低于對照組，差異有統計學意義(t=2.13，P<0.05)；而IL-2和BDNF治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清IL-2、IL-6、BDNF濃度比較

2.3 治療前后血清IL-2、IL-6、BDNF濃度差值與病情變化的相關性 Pearson法相關性比較顯示，治療前后IL-6濃度差值與Y-BOCS變化呈正相關(P<0.05)，而IL-2和BDNF濃度差值與Y-BOCS變化無顯著相關性。見表3。

表3 治療前后血清IL-2、IL-6、BDNF濃度差值與Y-BOCS前后評分差值的相關系數 n=76

3 討論

青少年是人的一生個體心理發育的重要階段，同時也容易伴發各類精神障礙。強迫癥是青少年精神障礙常見疾病之一，強迫癥有兩個發病高峰期，一個是青少年前期，另一個是成年早期。青少年強迫癥跟遺傳因素、神經生物學異常、人格特點、心理社會學因素等共同作用的結果。強迫癥常伴有抽動障礙、破壞沖動行為和智力發育障礙，不僅存在治療難度較大，還伴有高復發率的風險。而且臨床觀察急性期治療效果好的患者，在治療維持期如果遭遇不良的生活事件時，也可能因性格特征和偏差的認知導致強迫癥波動或再次復發，預后較差[2,18]。因此，探討有效的治療方法以及可能的理論機制對青少年強迫癥的預后有重要意義。

本研究發現，與單純舍曲林組對比，rTMS聯合舍曲林治療青少年OCD有較好的臨床療效，治療第4周后Y-BOCS量表總評分顯著性下降(P<0.01)，治療結束時下降更為明顯(P<0.001)，且安全性高，表明rTMS具有抗強迫效應。分析提高臨床療效的可能原因，OCD的發生與腦內多種神經遞質失衡相關，主要表現為5-羥色胺(5-HT)系統功能紊亂，舍曲林為選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)，能夠降低5-HT神經遠端突觸前膜自身受體的敏感性，抑制神經元對5-HT的攝取，使突觸間隙5-HT含量增加，增強腦內5-HT受體功能，有效改善OCD癥狀[19]。功能影像學研究還發現，OCD患者前額葉內側皮質抑制功能減弱，血流發生異常，其功能與疾病嚴重程度呈正相關，推測給予OCD患者前額葉部位實施rTMS治療，通過降低興奮性而達到抗強迫作用[20]。rTMS作為新型物理療法，通過強性電流于線圈中產生磁場，以電流互換方式使能量無衰減地穿過顱骨進入大腦皮層，在相應部位產生微小電流，達到改變局部電流活動的目的，也提高抗強迫效果[21]。因此，rTMS聯合舍曲林對青少年OCD具有較好的抗強迫作用，本研究結果支持上述理論。

本研究通過測定治療前后血清IL-2、IL-6和BDNF濃度進一步探討rTMS治療青少年OCD的理論機制。結果發現，(1)2組治療前后比較，血清IL-6濃度變化均有顯著性意義，而IL-2和BDNF濃度差異不顯著；(2)與對照組相比，觀察組IL-6濃度下降更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)；(3)相關性分析顯示，IL-6治療前后的濃度變化與青少年OCD患者的病情呈顯著正相關(P<0.05)。本研究結果表明rTMS聯合舍曲林治療有顯著的抗強迫效應，其效應與血清IL-6濃度變化有關，而與IL-2和BDNF濃度無關，進一步豐富了強迫癥的病理學機制，即青少年強迫癥的發生可能與血清IL-6濃度改變有關。Karagüzel等[11]對成年強迫癥認知功能的研究表明其認知功能受損與IL-6等細胞因子的水平改變有關。Esawy等[12]研究認為IL-6/IL-10比值對診斷強迫癥以及評估病情的嚴重程度有重要意義，血清IL-6水平越高，對OCD診斷越有價值，IL-6/IL-10比值對OCD診斷的敏感性為86.7%，特異性為90%，提示機體免疫活化參與了強迫癥的病理學機制，這些研究結果均支持本文研究結論。IL-6是一種多功能細胞因子，在防御系統和應激反應中起重要作用，有人認為IL-6水平升高可導致下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸活動過度及5-HT代謝障礙，與強迫行為的嚴重程度顯著相關[5,22]。Simsek等[23]研究發現兒童OCD患者血清IL-2水平顯著升高，認為自身免疫力參與了疾病的發生與發展。也有研究認為血清BDNF濃度與強迫癥有關，提高血清BDNF濃度有助于改善強迫癥癥狀[22]，但是本文研究未發現血清IL-2和BDNF濃度改變與青少年OCD之間有關，應用rTMS治療前后二者濃度均無顯著性變化，可能與本研究選擇的樣本年齡、病程以及病情的嚴重程度有關，需進一步進行相關研究。

綜上所述，rTMS聯合舍曲林治療青少年OCD，能有效改善青少年OCD患者的臨床癥狀，rTMS能提高舍曲林的抗強迫效果，其理論機制可能與有效調節血清IL-6水平有關。