尼可地爾聯合替格瑞洛對冠心病患者PCI術后心功能及血清cTnI、NT-proBNP水平的影響

李靚，翟清，楊洋，吳秋香

(1.蕪湖市第二人民醫院心內科，安徽 蕪湖 241000； 2.皖南醫學院弋磯山醫院內分泌科，安徽 蕪湖 241001)

心腦血管疾病是當今危害人類健康的第一大疾病，其中冠心病為常見類型之一[1]。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)為治療冠心病的有效手段，可明顯改善患者血管狹窄或閉塞的問題，但術后可能導致遠端血管栓塞，部分患者可能出現再灌注損傷等不良情況，對患者預后有較大影響。因此，術后聯合用藥進行抗栓治療十分重要。替格瑞洛為新型P2Y12受體拮抗劑，具有抗血小板功能，且不需要經肝臟代謝直接發揮藥效，具有起效迅速、抑制血小板效果顯著等特點，廣泛應用于PCI術后治療[2]，但單一使用效果欠佳。尼可地爾為硝酸鹽的煙酰胺衍生物，可改善心肌供血，對血管內皮功能具有良好的保護作用，可明顯減輕患者心肌再灌注損傷，減少冠狀動脈事件的發生[3-4]。研究表明，多種藥物聯合使用對冠心病患者術后心功能保護作用更佳[5]，然而臨床關于尼可地爾聯合替格瑞洛治療冠心病患者的研究較少。心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)作為敏感而特異的心肌損傷標志物，在心肌梗死的診斷中具有重要的價值并得到廣泛應用，其血漿水平升高預示冠心病患者心肌損傷和病情進展。N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是心室肌細胞合成分泌的神經內分泌激素，是診斷心功能不全和評估容量負荷的敏感指標。本研究旨在探討尼可地爾聯合替格瑞洛對冠心病患者PCI術后心功能及血清cTnI、NT-proBNP水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年9月蕪湖市第二人民醫院收治的83例冠心病患者作為研究對象，按照治療方法不同分為替格瑞洛組(43例)和聯合組(40例)。納入標準：①符合《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[6]中冠心病的相關診斷標準；②首次發病并行PCI；③入院后行PCI；④術前未經可能影響本研究相關藥物治療者；⑤患者均簽署了知情同意書。排除標準：①行PCI前已接受溶栓治療者；②嚴重精神疾病及傳染性疾病患者；③心源性休克、嚴重肝腎功能損傷、合并惡性腫瘤患者；④有藥物禁忌或PCI禁忌患者；⑤合并其他嚴重心臟疾病患者。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經蕪湖市第二人民醫院醫學倫理委員會批準(審批文號：S-2018-112)。

表1 兩組冠心病患者一般資料比較

1.2治療方法 兩組患者入院后均進行常規檢查和PCI，術前靜脈推注普通肝素60～70 IU/kg，并根據冠狀動脈血流、血管病變復雜程度等由專業手術醫師判斷是否予以其他治療措施，如血栓抽吸等。替格瑞洛組術后使用替格瑞洛(瑞士阿斯利康制藥有限公司生產，批號：B14202220786，規格：90 mg/片)治療，每次1片，每日2次，早晚服用。聯合組在替格瑞洛組的基礎上圍手術期采用靜脈泵入尼可地爾(北京四環科寶制藥有限公司生產，批號：20180422-02，規格：6 mg/瓶)12～36 mg，維持2～6 h；術后加用尼可地爾片(長春大政藥業科技有限公司生產，批號：20180623-03，規格：5 mg/片)口服治療，每次1片，每日3次。兩組均治療至出院停用，于出院1個月后至醫院門診復查。

1.3觀察指標 ①采用DC-N3S彩色多普勒超聲系統(深圳邁瑞醫療國際有限公司生產)檢測患者的心功能指標，包括短軸縮短率(fractional shortening，FS)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)。②于治療前及復查時采集患者外周靜脈血3 mL，以離心半徑12 cm、3 000 r/min離心10 min后取上清液，在-20 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯免疫吸附測定法檢測心肌損傷標志物[肌酸激酶(creatine kinase，CK)、cTnI、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)]和NT-proBNP水平，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司，試劑盒生產批號CK：20180624，cTnI：20170120，LDH：20170524，NT-proBNP：20170318。采用全自動凝血儀CA1500檢測(日本希森美康株式會社生產)凝血功能指標，包括纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)。③觀察并記錄兩組患者術后 1個月內主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生情況，包括心包積液、惡性心律失常、心力衰竭。

2 結 果

2.1兩組治療前后心功能指標比較 治療前后FS、LVEF、LVEDD的主效應差異有統計學意義(P<0.05)；不考慮測量時間，兩組間FS、LVEDD的主效應差異有統計學意義(P<0.05)，LVEF的主效應差異無統計學意義(P>0.05)；FS的組間與時點間存在交互作用(P<0.05)，LVEF、LVEDD的組間與時點間不存在交互作用(P>0.05)。治療后，兩組患者的FS、LVEF均升高，且聯合組高于替格瑞洛組；LVEDD均降低，且聯合組低于替格瑞洛組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組冠心病患者治療前后心功能指標比較

2.2兩組治療前后心肌損傷標志物水平比較 治療前后CK、cTnI、LDH的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間CK、cTnI的主效應差異有統計學意義(P<0.01)，LDH的主效應差異無統計學意義(P>0.05)；CK、LDH的組間與時點間存在交互作用(P<0.01)，cTnI的組間與時點間不存在交互作用(P>0.05)。治療后，兩組患者的CK、cTnI、LDH水平均下降，且聯合組低于替格瑞洛組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組冠心病患者治療前后心肌損傷標志物水平比較

2.3兩組治療前后凝血功能相關指標及NT-proBNP水平比較 治療前后FIB、PT、NT-proBNP的主效應差異有統計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間FIB、PT、NT-proBNP的主效應差異無統計學意義(P>0.05)；FIB、PT的組間與時點間存在交互作用(P<0.05)，NT-proBNP的組間與時點間不存在交互作用(P>0.05)。治療后，兩組患者的FIB、NT-proBNP呈降低，且聯合組低于替格瑞洛組；PT延長，且聯合組長于替格瑞洛組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組冠心病患者治療前后凝血功能相關指標及NT-proBNP水平比較

2.4兩組MACE發生率比較 治療后，聯合組出現心包積液2例、惡性心律失常1例、心力衰竭1例，總MACE發生率為10.00%(4/40)；替格瑞洛組出現心包積液4例、惡性心律失常5例、心力衰竭3例，總MACE發生率為27.91%(12/43)，聯合組總MACE發生率低于替格瑞洛組(χ2=4.270，P=0.039)。

3 討 論

目前，PCI已成為臨床用于治療冠狀動脈血管疾病的主要手段，其通過經心導管技術對狹窄、閉塞冠狀動脈進行疏通，可有效改善心肌血流灌注和心肌細胞缺血、缺氧狀態。因此，圍手術期給予抗血小板治療及擴張冠狀動脈治療具有重要意義。

替格瑞洛尼作為前體類藥物，可直接與ADP結合，起效迅速，同時亦可抑制紅細胞對腺苷的重吸收，有效改善患者冠狀動脈血流[7]。尼可地爾為最早應用于臨床的ATP敏感性鉀離子通道開放劑，可增加心肌能量代謝，改善臟器供血[8]，對冠狀動脈擴張具有一定效果[9]。同時，作為硝酸酯類藥物，可明顯擴張外周靜脈和冠狀動脈，激活細胞內鳥苷酸環化酶，擴張血管，激活一氧化氮蛋白酶G，加速胞內K+流出，抑制Ca2+內流，舒張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流，減輕心臟負荷[10]。He等[11]的動物實驗表明，尼可地爾可通過核轉錄因子紅系2相關因子2/血紅素加氧酶1信號通路抑制心肌細胞凋亡，對心肌細胞膜具有良好的穩定作用。

前小動脈和小動脈組成微循環，又被稱為冠狀動脈阻力血管，對維持良好的灌注壓十分重要，因此冠心病患者治療的關鍵是改善再灌注損傷及遠端血栓再通[12]。而尼可地爾可激活ATP敏感性鉀離子通道，有效擴張血管。有研究表明，尼可地爾可通過RhoA激酶依賴的通路抑制心肌纖維化進程，緩解心室重構[13]。王德君[14]研究發現，尼可地爾聯合抗心絞痛類藥物曲美他嗪治療可明顯升高冠心病患者LVEF水平，降低LVEDD水平。本研究結果顯示，治療后，聯合組FS、LVEF水平高于替格瑞洛組，LVEDD水平低于替格瑞洛組(P<0.05)，與何詠聰和葉澤兵[15]的研究結果相似。分析其原因可能為替格瑞洛作為前體類藥物，見效快、可抑制紅細胞再攝取腺苷，以加快ATP的降解，改善冠狀動脈血流效應，同時聯用尼可地爾緩解心室重構，因此患者心功能改善效果明顯。

cTnI是一種對心肌損傷敏感性和特異性均較高的標志物。在正常心肌細胞中，cTnI不易透過細胞膜，但當心肌細胞損傷時，肌細胞質內cTnI快速釋放入血，血漿中可檢測到其水平明顯上升[16]。研究發現，尼可地爾可明顯降低冠心病患者PCI術后cTnI水平[17-18]。NT-proBNP為內源性利鈉肽家族成員之一，由心肌細胞分泌的腦鈉肽前體經相關內切酶作用后形成，心室容量或壓力負荷增加時，其大量釋放；NT-proBNP水平穩定，半衰期長，濃度高，作為心力衰竭的判定因子具有較高的敏感性，對于急性冠狀動脈綜合征的診斷及預后評價具有重要意義[19]。以往研究發現，尼可地爾聯合其他藥物治療可改善冠心病患者心肌功能，降低NT-proBNP水平[20-21]。本研究結果顯示，治療后，聯合組的CK、cTnI、LDH、FIB、NT-proBNP水平均低于替格瑞洛組，PT長于替格瑞洛組(P<0.05)，提示相較于單純替格瑞洛，尼可地爾聯合替格瑞洛治療更有利于改善冠心病患者心功能，與張欣梅等[22]的研究結果相似，這可能與兩者聯合改善心肌循環，減輕心肌再灌注損傷有關。研究證實，凝血系統激活異常可引起血栓的形成，進而導致冠心病的產生，可見凝血功能指標變化與冠心病的發生發展密切相關[23]。以往研究發現，尼可地爾聯合抗血小板藥物治療可明顯改善急性ST段抬高型心肌梗死患者的凝血功能[24-25]，這可能與尼可地爾聯合替格瑞洛尼用藥增強抗血小板功能，抑制血小板激活和聚集有關。李許林[26]研究表明，冠心病患者介入術后應用尼可地爾治療，可有效降低患者不良事件的發生風險，本研究結果與上述研究結果基本一致，提示尼可地爾聯合替格瑞洛尼可明顯降低MACE發生率。然而，替格瑞洛與腺苷功能相似，可能對患者支氣管產生刺激，導致患者氣管收縮引起呼吸困難，因此在臨床用藥過程中應特別注意患者不良反應，必要時予以對癥處理。

綜上所述，尼可地爾聯合替格瑞洛尼治療可明顯改善冠心病患者PCI術后心功能，減輕患者心肌損傷和炎癥反應，降低MACE發生率。但本研究樣本量較少，對試驗結果可能會有一定影響，今后應擴大樣本量進一步驗證。