替米沙坦對(duì)2型糖尿病合并高血壓患者胰島素抵抗及氧化應(yīng)激水平的影響

劉繼紅，王乾了，程汝蘭,張洪福，葉麗萍，王曉玲，黃建平

1.重慶北部寬仁醫(yī)院體檢中心，重慶 401121；2.四川省什邡市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川什邡 618400

隨著人們生活水平不斷提高，我國糖尿病人數(shù)不斷增加，糖尿病成為威脅人類健康的常見慢性病之一，且主要為2型糖尿病[1]。隨著病程進(jìn)展，糖尿病患者常合并有高血壓。對(duì)于2型糖尿病合并高血壓的患者，選擇一種不僅能降壓，而且可以減輕胰島素抵抗的藥物，無疑是比較理想的選擇。本研究選擇2型糖尿病合并高血壓患者為研究對(duì)象，探討降壓藥物替米沙坦對(duì)胰島素抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取四川省什邡市人民醫(yī)院2012年1月至2013年6月收治的60例2型糖尿病合并高血壓患者為研究對(duì)象，所有患者均符合WHO糖尿病分型中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往均未規(guī)律使用降壓藥，血壓1～2級(jí)，糖化血紅蛋白6%～8%。將患者分為治療組與對(duì)照組，每組30例。對(duì)照組與治療組治療前年齡、糖尿病病程、血壓、空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表1。

1.2治療方法 治療組給予替米沙坦(商品名美卡素，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批號(hào)J20040108)，每次80 mg，每天1次。對(duì)照組給予硝苯地平緩釋片(上海世康特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H2006814)，每次10 mg，每天2次。2組治療療程均為24周，治療期間降糖方案未調(diào)整。

表1 2組患者一般資料比較

1.3觀察指標(biāo) 觀察用藥前后空腹血糖、空腹血漿胰島素、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、氧化應(yīng)激指標(biāo)[血漿硫氧還蛋白(TRX)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、丙二醛(MDA)]水平。TRX采用TRX酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒，使用雙抗體夾心ABC-ELISA法。SOD采用SOD檢測(cè)試劑盒，CAT采用CAT檢測(cè)試劑盒，MDA采用MDA檢測(cè)試劑盒，SOD、CAT、MDA均使用化學(xué)比色法測(cè)定。HOMA-IR=空腹血漿胰島素(μU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5[2]。

2 結(jié) 果

2.1治療組、對(duì)照組用藥前后空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR比較 治療組使用替米沙坦治療24周后，空腹血糖、HOMA-IR較用藥前降低(P<0.05)，空腹胰島素水平較用藥前升高(P<0.05)。對(duì)照組使用硝苯地平治療24周后，空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2治療組、對(duì)照組組間空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR比較 治療前，2組間空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后，治療組空腹血糖、HOMA-IR較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組空腹胰島素水平較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療組、對(duì)照組用藥前后、組間空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR比較

2.3用藥24周后治療組、對(duì)照組組間TRX、SOD、CAT、MDA水平比較 用藥24周后，治療組TRX、SOD、CAT水平較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組MDA水平較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 用藥24周后治療組、對(duì)照組組間TRX、SOD、CAT、MDA水平比較

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病合并高血壓患者使用替米沙坦治療24周后，胰島素抵抗與對(duì)照組比較得到改善，血糖較治療前下降，這與國內(nèi)其他研究一致[3-5]。有研究顯示，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑替米沙坦除了能降低血壓外，還能減輕糖尿病患者的胰島素抵抗，并且耐受性好，據(jù)報(bào)道該藥與過氧化物酶增殖物激活受體的激活有關(guān)[6-7]，但是其如何改善胰島素抵抗的作用機(jī)制尚不完全明確。使用替米沙坦的治療組血漿中SOD、CAT等抗氧化應(yīng)激的酶類較對(duì)照組高，提示體內(nèi)氧化應(yīng)激水平較低，這與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究一致[8]。2型糖尿病患者處于慢性高血糖的內(nèi)環(huán)境，正常機(jī)體作為營養(yǎng)物質(zhì)利用的葡萄糖成為一種有毒的物質(zhì)，其對(duì)胰島產(chǎn)生的毒性作用已經(jīng)被證實(shí)，這種糖毒性作用是通過多條生化途徑產(chǎn)生的，包括葡萄糖的自身氧化、蛋白激酶C的活化、丙酮醛的形成和糖化、氨基己糖代謝、山梨醇形成和氧化磷酸化，這些途徑的共同產(chǎn)物就是活性氧族，過多的活性氧族引起氧化應(yīng)激，損傷胰島β細(xì)胞功能，引起胰島素基因表達(dá)減少，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使胰島分泌的胰島素逐漸減少[9]。由此可見，氧化應(yīng)激是糖尿病胰島功能損傷的中心環(huán)節(jié)，介導(dǎo)了胰島素抵抗、糖耐量受損。本研究利用藥物改善體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，胰島素抵抗也隨之減輕。

研究報(bào)道，腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑能夠減少糖尿病高危人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能為拮抗胰腺局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)所引起的氧化應(yīng)激，增加胰島素分泌，減少胰島細(xì)胞的凋亡和纖維化，改善胰島功能[10-13]，該類藥物對(duì)作為氧化還原體系重要組成部分的TRX及相關(guān)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有著一定作用[8]。因此，本研究使用替米沙坦，一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，干預(yù)體內(nèi)TRX水平，減輕氧化應(yīng)激，改善胰島功能。

TRX及其相互作用蛋白與糖尿病胰島的氧化應(yīng)激密切相關(guān)[14-18]。TRX是一種相對(duì)分子質(zhì)量僅12×103的蛋白質(zhì)，具有氧化還原活性；它的一個(gè)含半胱氨酸殘基的保守活性位點(diǎn)能夠被TRX還原酶還原，并且這一過程為可逆的。TRX參與了大量的還原過程，使細(xì)胞抵御活性氧中間產(chǎn)物的毒性，達(dá)到保護(hù)細(xì)胞功能的目的[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，替米沙坦能干預(yù)胰島TRX表達(dá)[8]，但替米沙坦如何干預(yù)人體TRX的表達(dá)，從而起到保護(hù)胰島的作用，目前尚缺乏相關(guān)研究，還需進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，替米沙坦能夠一定程度上減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激水平，減輕胰島素抵抗，改善糖耐量減低，有利于延遲糖尿病及其并發(fā)癥進(jìn)程。