IL-6評估發熱伴血小板減少綜合征患者病情及預后研究

謝 然，陳禮文，張 浩，王 琴，黃程榮

發熱伴血小板減少綜合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)俗稱“蜱蟲病”，是一種由新型布尼亞病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV)感染所引起的傳染性疾病，以發熱伴血小板減少為主要臨床表現，體溫多在38 ℃以上，大多數患者有惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、肌肉酸痛等表現，重癥患者臨床表現多樣，最終可發展為多臟器功能衰竭而死亡。目前尚無特異性治療方法。

SFTSV感染者體內可發生免疫功能紊亂，出現“炎癥因子風暴”，進而導致組織器官的免疫損傷。而白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)作為一種多效能細胞因子，在炎癥反應中起核心調節作用，已成為多種感染性疾病指導治療、評估病情的重要指標。有研究發現，IL-6在SFTS中顯著升高，且與病毒載量、疾病嚴重程度及預后不良相關。然而，關于IL-6能否用于臨床評估SFTS患者病情嚴重程度及預后尚不清楚。該研究擬探討SFTS患者血清IL-6與兩者的關系，評估對兩者的臨床診斷價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集安徽醫科大學第二附屬醫院2013年1月—2020年6月收治的105例確診SFTS住院患者臨床資料。其中男51例，女54例，年齡34～84歲，平均(63.08±11.07)歲。病例確診依據需至少滿足下列之一：① SFTSV核酸檢測陽性；② 血清中分離到SFTSV；③ 血清SFTSV IgM抗體陽性，IgG抗體陽轉或恢復期效價較急性期升高4倍以上。診斷未明確者予以排除。

1.2 研究方法

1.2.1

實驗室檢查指標 收集所有研究對象入院后的初次實驗室檢測指標，包括白細胞計數(white blood cell count，WBC)、中性粒細胞計數(neutrophil count,NC)、淋巴細胞計數(lymphocyte count,L)、單核細胞計數(monocyte count,M)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)、血小板計數(blood platelet count,PLT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、白蛋白(albumin,ALB)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CKMB)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、谷草線粒體同工酶(mitochondrial aspartate aminotransferase,mAST)、α-羥丁酸脫氫酶(α-hydroxybutyric dehydrogenase,HBDH)、血淀粉酶(amylase,AMY)、脂肪酶(lipase,LPS)、IL-6及降鈣素原(procalcitonin,PCT)等。根據病情嚴重程度將患者分為輕癥(51例)、重癥(54例)兩組。重癥患者定義為死亡或出現以下臨床癥狀:多臟器功能障礙、心力衰竭、呼吸衰竭、急性腎衰竭、橫紋肌溶解、消化道出血、彌漫性血管內凝血、腦炎、中毒性腦病、休克、意識障礙或敗血癥。根據預后情況又將重癥患者分為兩組，一組為重癥好轉(27例)，一組為預后不良(27例，定義為死亡或病情危重放棄治療)。

1.2.2

儀器與試劑 血常規檢查采用SysmexXE-2100全自動分析儀；凝血功能采用STA Evolution型自動血凝分析儀；肝功能及心肌酶譜采用AU-5800全自動生化分析儀；IL-6和PCT采用羅氏Cobas E601電化學發光免疫分析儀。試劑均為原裝試劑。

2 結果

2.1 一般資料比較

本研究共納入105例研究對象，其中輕癥51例(男性24例，47.1%)，重癥54例(男性27例，50.0%)。兩組間性別比例差異無統計學意義(

P

=0.763)，重癥組年齡長于輕癥組[(58.7±1.5)歲

vs

(67.3±1.4)歲，

P

<0.001]。重癥組根據預后情況又可分為好轉組(27例，其中男性13例)和預后不良組(27例，其中男性14例)，其性別比例差異無統計學意義(

P

=0.785)；預后不良組年齡亦長于好轉組[65(54～70)歲

vs

72(65～80)歲，

P

=0.004]。

2.2 不同分組間實驗室指標比較

分別對輕癥組、重癥組和重癥好轉組、預后不良組患者進行實驗室指標分析比較。重癥組L、PLT和ALB低于輕癥組(均

P

<0.05)，IL-6、AST、CKMB、LDH、mAST、HBDH、AMY、LPS及PCT均高于輕癥組(均

P

<0.05)；預后不良組IL-6、HBDH、LPS及PCT均高于重癥好轉組(均

P

<0.05)，其他指標差異無統計學意義(均

P

>0.05)。見表1、2。

表1 輕、重癥組實驗室指標分析[M(P25,P75)]

表2 重癥好轉、預后不良組實驗室指標分析[M(P25,P75)]

2.3 不同分組IL-6水平比較

預后不良組患者的IL-6水平[177.00(127.50～469.95)pg/ml]明顯高于重癥好轉組[58.00(41.00～96.00)pg/ml]和輕癥組[38.00(19.00～54.00)pg/ml](均

P

<0.001)。見圖1。

圖1 輕癥組、重癥好轉組、預后不良組血清IL-6水平比較與輕癥組比較：***P<0.001；與重癥好轉組比較：###P<0.001

2.4 IL-6水平與各實驗室指標的相關性

患者IL-6水平與實驗室指標AST、CK、CKMB、LDH、HBDH、mAST、AMY、LPS和PCT呈正相關(

r

分別為0.355、0.280、0.253、0.348、0.325、0.409、0.212、0.291、0.513，均

P

<0.05)，與L、M、PLT和ALB呈負相關(

r

分別為-0.283、-0.221、-0.388、-0.325，均

P

<0.05)，而與其他指標無顯著相關性。見表3。

表3 IL-6水平與各實驗室指標相關性分析

2.5 IL-6與各指標對病情程度及預后的多因素Logistic回歸分析

以SFTS患者輕、重癥為分類標準，將年齡、IL-6和實驗室指標(L、PLT、ALB、AST、CKMB、LDH、mAST、HBDH、AMY、LPS和PCT)引入二項多元Logistic 回歸方程。結果顯示IL-6(

OR

=1.054，95%

CI

:1.020～1.088)和LDH(

OR

=1.005，95%

CI

：1.000～1.010)是評估SFTS患者病情程度的獨立預測因素(均

P

<0.05)，其他為非獨立預測因素(均

P

>0.05)。以SFTS患者重癥好轉、預后不良為分類標準，將年齡、IL-6和實驗室指標(HBDH、LPS和PCT)引入二項多元Logistic 回歸方程。結果顯示，年齡(

OR

=0.864，95%

CI

：0.753～0.991)和IL-6(

OR

=0.954，95%

CI

：0.926～0.982)是評估SFTS患者預后的獨立預測因素(均

P

<0.05)，其他為非獨立預測因素(均

P

>0.05)，見表4。

表4 SFTS患者病情程度及預后的多因素Logistic回歸分析

2.6 ROC曲線分析IL-6 評估SFTS患者病情嚴重程度及預后的臨床價值

ROC曲線分析結果顯示，IL-6評估患者病情嚴重的曲線下面積為0.883(95%

CI

：0.805～0.938)，當IL-6為84 pg/ml時，敏感性和特異性分別為61.54%、98.04%；IL-6評估患者不良預后的曲線下面積為0.937(95%

CI

：0.833～0.986)，當IL-6為109 pg/ml時，敏感性和特異性分別為88.00%、88.89%。見圖2。

圖2 IL-6評估SFTS患者病情程度和預后的ROC曲線A：以輕癥組為對照，重癥組為病例組; B：以重癥好轉組為對照，預后不良為病例組

3 討論

SFTS是一種在中國首次發現，并在東亞地區傳播流行的病毒性傳染病，患者主要表現為發熱、白細胞及血小板計數減少，重癥者可發生多器官功能衰竭、消化道出血、彌散性血管內凝血、橫紋肌溶解、中毒性腦病甚至休克等癥狀。其平均病死率為5.3%，而重癥患者病死率最高可達25.0%。病理學研究表明，導致本病高病死率的機制是伴有細胞因子風暴的噬血細胞綜合征、彌散性血管內凝血引起的凝血障礙和多器官衰竭。該病少見人傳人現象，但有報道接觸氣溶膠或急性期患者血液、分泌物等可被傳染。

SFTS的發病機制及傳播途徑尚未明確，但在重癥和死亡患者體內存在多種炎癥因子升高，提示炎癥風暴可能與疾病發展及預后相關。近期有學者發現，SFTVS感染可以誘發線粒體DNA的氧化，激活BAK/BAX促使氧化形式的線粒體DNA向胞質內釋放，從而激活NLRP3炎癥小體，導致疾病相關的炎癥反應。這為探索SFTSV感染的致病機制，進而指導臨床治療提供了新的思路。

IL-6是免疫系統針對感染及各種炎癥反應產生的多效能細胞因子，在炎癥性疾病中升高早于其他標志物，可通過誘導急性期蛋白、刺激造血和調控免疫反應來促進宿主防御，是炎癥反應的重要介質。通過分析，發現IL-6水平在輕癥、重癥好轉和預后不良三組逐漸升高，與研究結果一致；且與血小板數量及組織損傷指標具有相關性，提示IL-6可能具有預測SFTS病情程度及預后情況的能力。將研究對象分為輕、重癥組，兩組在IL-6、L、PLT、ALB、心肌酶譜、AMY、LPS和PCT表達水平間均有差異；分為重癥好轉、預后不良組，兩組在IL-6與HBDH、LPS和PCT表達水平間亦存在差異。年齡是SFTS發病和死亡的重要危險因素，且本研究發現不同分組中年齡差異存在統計學意義，故將年齡、IL-6及其他差異有意義的指標納入相應的多因素Logistic回歸分析，發現IL-6均為獨立預測因素。進一步運用ROC曲線評估IL-6對兩者的預測價值，分析顯示，IL-6評估SFTS患者病情嚴重和不良預后的曲線下面積分別為0.883、0.937，敏感性、特異性分別為61.54%、98.04%和88.00%、88.89%，表明IL-6可以作為評估SFTS病情程度及預后的潛在指標。

近年來，SFTS發病率逐漸上升，由于缺乏特異性藥物及疫苗，臨床病死率較高，已成為嚴重公共衛生事件，故尋找有效的預測指標尤為重要。本研究發現IL-6具有評估SFTS病情嚴重程度及預后的價值，對本病及早診斷、預防和對癥支持治療具有實際臨床意義。