內(nèi)鏡切除術(shù)治療早期食管鱗狀細(xì)胞癌短期療效的回顧性研究

楊葉琴，孫 斌，汪胡根，蔡 軼，馮 慧，王亞雷

中國(guó)食管癌以食管鱗狀細(xì)胞癌為主，占食管癌的90%以上。食管切除加淋巴結(jié)清掃是食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。雖然外科手術(shù)可以對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行清掃，但是手術(shù)過程中很難對(duì)每一處淋巴結(jié)進(jìn)行全面徹底清掃，因此術(shù)后仍會(huì)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，而且外科手術(shù)通常并不能防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。同時(shí)外科手術(shù)的創(chuàng)傷性較大，40%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高達(dá)10%，大大降低了患者的生活質(zhì)量。目前內(nèi)鏡切除術(shù)為治療早期食管鱗狀細(xì)胞癌提供了一種新的選擇，尤其是內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)可以對(duì)較大的病變進(jìn)行整塊切除，保證了病變的完整性，因此可以對(duì)標(biāo)本進(jìn)行準(zhǔn)確的組織病理學(xué)評(píng)估。但內(nèi)鏡切除術(shù)后患者的預(yù)后如何，ESD術(shù)后是否需要追加治療，各項(xiàng)研究結(jié)論并不相同。因此，該研究回顧性分析了ESD治療早期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的資料，旨在通過評(píng)估患者的療效和短期預(yù)后來判斷ESD治療食管鱗狀細(xì)胞癌的有效性和安全性，并通過分析淋巴血管浸潤(rùn)(lymphovascular invasion，LVI)的危險(xiǎn)因素為術(shù)后患者的隨訪監(jiān)測(cè)提供指導(dǎo)作用。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2018年1月—2019年11月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院因早期食管鱗狀細(xì)胞癌擬行內(nèi)鏡切除的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)內(nèi)鏡檢查及組織病理學(xué)診斷考慮為早期食管鱗狀細(xì)胞癌；② 術(shù)前經(jīng)CT、EUS等檢查證實(shí)無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往行食管ESD者；② 術(shù)前行輔助治療者；③ 病理結(jié)果為腺癌的患者；④ 未行ESD治療的患者；⑤ 病理結(jié)果不詳細(xì)的患者。最終納入完成食管ESD治療的患者289例(328個(gè)病灶)。

1.2 ESD手術(shù)過程

二氧化碳供氣，氣管插管麻醉。首先使用奧林巴斯GIF-H260Z放大內(nèi)窺鏡觀察病灶，然后使用Lugol碘液進(jìn)行染色，以確定病變邊界及浸潤(rùn)深度。然后使用GIF-Q260J治療內(nèi)鏡，Q260J置先端帽，使用Dual-Knife刀沿病灶周邊約0.5 cm處標(biāo)記，黏膜下注射玻璃酸鈉+生理鹽水+腎上腺素+靛胭脂混合液抬舉病變，Dual刀沿標(biāo)記點(diǎn)以外做環(huán)周切開，進(jìn)行黏膜下剝離，直至病灶被完整剝離，創(chuàng)面用熱活檢鉗充分止血，隨后取出切除的標(biāo)本，完成手術(shù)。

1.3 組織病理學(xué)檢查與評(píng)估

使用不銹鋼細(xì)針將ESD標(biāo)本整塊固定于泡沫塑料板上，充分暴露黏膜面的病變，標(biāo)記口側(cè)及肛側(cè)，標(biāo)本再行碘液染色。然后，將標(biāo)本固定在福爾馬林溶液中，將固定后的標(biāo)本切成2 mm的切片，石蠟包埋，將包埋后的組織切成5 μm的切片，由病理學(xué)家對(duì)標(biāo)本進(jìn)行病理評(píng)估。

根據(jù)巴黎分型標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)腫瘤浸潤(rùn)深度進(jìn)行分期:M1指病變局限于黏膜上皮層; M2指病變浸潤(rùn)至黏膜固有層; M3指病變浸潤(rùn)至黏膜肌層但未突破黏膜肌層；腫瘤浸潤(rùn)至黏膜下層的上、中、下1/3 者分別稱為SM1、SM2及SM3，其中將病變浸潤(rùn)至黏膜下層但距黏膜肌層200 μm以內(nèi)者稱為SM1。

1.4 病變治愈性評(píng)估

完全切除/R0切除：病變已整塊切除，且內(nèi)鏡下切除標(biāo)本的水平切緣和垂直切緣無腫瘤殘留。

治愈性切除指內(nèi)鏡下完全治愈：① R0切除；② 黏膜內(nèi)癌或黏膜下層浸潤(rùn)深度不超過200 μm(SM1)的黏膜下癌；③ 無脈管浸潤(rùn)；④ 組織學(xué)類型為高、中分化。

病變復(fù)發(fā)定義為術(shù)后在原切除部位及周圍1 cm內(nèi)發(fā)現(xiàn)新的腫瘤病灶。術(shù)后1年內(nèi)在其他部位發(fā)現(xiàn)新的病灶定義為同時(shí)性癌，術(shù)后1年以后發(fā)現(xiàn)新的病灶定義為異時(shí)性癌。

除了上述指標(biāo)，采用第11版的日本食管癌分類對(duì)內(nèi)鏡切除術(shù)后病理情況進(jìn)行了治愈性評(píng)估分組，分為A、B、C 3組，具體標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 內(nèi)鏡切除的治愈性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.5 隨訪

患者通常在術(shù)后3、6、12個(gè)月及以后每年一次進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查，每6～12個(gè)月做一次CT檢查淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。通過收集患者的臨床資料以及電話進(jìn)行隨訪，收集相關(guān)指標(biāo)。對(duì)于ESD術(shù)后患者是否出現(xiàn)并發(fā)癥、復(fù)發(fā)、進(jìn)一步治療、是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況進(jìn)行隨訪，并對(duì)隨訪結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)記錄。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

共收集了289例患者328個(gè)病灶，年齡為45～87(65.02±7.97)歲，男性219例，女性70例。有多個(gè)病灶的患者以浸潤(rùn)深度最深的進(jìn)行分析，具體見表2。

表2 患者基本資料

2.2 ESD患者LVI的臨床特征分析

對(duì)患者的LVI情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)有6例患者術(shù)后病理顯示LVI陽性。有無LVI的兩組患者比較，發(fā)現(xiàn)病變大小、病變周長(zhǎng)、浸潤(rùn)深度和HM在有無LVI的患者中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表3。

表3 ESD患者LVI的臨床特征分析[n(%)]

2.3 LVI的危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示病變大小、病變周長(zhǎng)、浸潤(rùn)深度和HM與LVI相關(guān)。然而，在多因素分析中發(fā)現(xiàn)只有病變周長(zhǎng)(

OR

=19.18，95%

CI

1.64～224.61；

P

=0.019)和浸潤(rùn)深度(

OR

=9.66，95%

CI

1.40～66.90；

P

=0.022)是影響LVI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。病變周長(zhǎng)≥3/4或浸潤(rùn)至黏膜下層的患者發(fā)生LVI的風(fēng)險(xiǎn)更高。見表4。

表4 LVI危險(xiǎn)因素的單因素和多因素分析

2.4 臨床療效分析

病灶整塊切除率為100.00%(328/328)，完全切除率為94.51%(310/328)，治愈性切除率為89.33%(293/328)。對(duì)于不完全切除的18個(gè)病灶，其中水平切緣陽性的病灶有15個(gè)(83.33%)，垂直切緣陽性的病灶有3個(gè)(16.67%)，垂直切緣陽性的病灶均浸潤(rùn)至黏膜下層深層。研究分析發(fā)現(xiàn)切緣陽性與否與病變浸潤(rùn)深度有關(guān)，隨著浸潤(rùn)深度的增加，切緣陽性的數(shù)量也呈逐漸增加的趨勢(shì)(

P

=0.006)。切緣陽性基于不同浸潤(rùn)深度的分布情況分別為：M1 0.00%(0/37)，M2 3.98%(9/226)，M3 10.00%(4/40)，SM1 16.67%(1/6)，SM2以上21.05%(4/19)。

術(shù)后遲發(fā)性出血率為0.75%(2/267)，狹窄率4.49%(12/267)，無術(shù)中及術(shù)后遲發(fā)穿孔。術(shù)中出血及術(shù)后遲發(fā)性出血均經(jīng)電熱活檢鉗或止血鉗成功止血。狹窄患者經(jīng)數(shù)次球囊擴(kuò)張術(shù)后癥狀均緩解。

2.5 短期預(yù)后

對(duì)ESD術(shù)后的患者進(jìn)行了隨訪，中位隨訪期為16個(gè)月(7～28個(gè)月)，共隨訪到267例患者。在隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)有1例患者死亡，死亡原因與食管鱗狀細(xì)胞癌無關(guān)。總體復(fù)發(fā)率為0.75%(2/267)，其中1例(0.37%，1/267)患者為腫瘤殘留，1例發(fā)生了淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(0.37%，1/267)。發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者在ESD術(shù)后追加了放療，復(fù)發(fā)后進(jìn)行了外科手術(shù)和化療，另1例復(fù)發(fā)患者(M2，pR1)還在跟蹤隨訪中。7例(2.62%，7/267)患者發(fā)生了同時(shí)性癌，3例(1.12%，3/267)患者發(fā)生了異時(shí)性癌，其中有9例患者進(jìn)行了二次ESD術(shù)治療，1例M2患者選擇了手術(shù)治療，術(shù)后病理顯示浸潤(rùn)深度最深為M2，無淋巴血管浸潤(rùn)，且均為R0切除。

共有23例(8.61%，23/267)患者在術(shù)后追加了手術(shù)或輔助治療，其中8例追加了手術(shù)治療，15例追加了放療。根據(jù)第11版日本食管癌分類將隨訪到的患者分為A(pCur A)，B(pCur B)，C(pCur C)三組，分析發(fā)現(xiàn)A組術(shù)后沒有追加任何治療，B組追加治療主要以放療為主，有1例患者追加了手術(shù)治療，但術(shù)后病理并未檢出癌組織及陽性淋巴結(jié)。C組追加治療主要以外科手術(shù)為主，其中1例術(shù)后追加放療的患者最終發(fā)生了淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。C組中剩余18例患者進(jìn)行跟蹤隨訪過程中，內(nèi)鏡檢查或CT檢查目前尚未發(fā)現(xiàn)食管新發(fā)病變及陽性淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。見表5。

表5 隨訪期間ESD術(shù)后患者的進(jìn)一步治療情況[n(%)]

追加手術(shù)患者的病理結(jié)果見表6，有1例ESD術(shù)后病理報(bào)告浸潤(rùn)深度為SM2以上的患者在追加手術(shù)后發(fā)現(xiàn)了殘留的腫瘤(患者5)，手術(shù)后病理為T1bN0。

表6 追加手術(shù)治療患者的病理結(jié)果

3 討論

本研究納入的患者基本為術(shù)前經(jīng)內(nèi)鏡評(píng)估考慮符合內(nèi)鏡治療絕對(duì)適應(yīng)證的患者(少數(shù)為內(nèi)鏡診斷考慮相對(duì)適應(yīng)證，但患者及家屬要求先行內(nèi)鏡治療以確定診斷)。從患者的基本資料發(fā)現(xiàn)，患者多為老年男性，病變形態(tài)多呈淺表平坦型和淺表凹陷型，病變多位于中下段。對(duì)于病變的范圍，由于內(nèi)鏡切除后形成狹窄的風(fēng)險(xiǎn)較高，指南不建議對(duì)病變周長(zhǎng)≥3/4的早期食管鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行內(nèi)鏡切除治療，本研究中接受ESD治療的患者的病變周長(zhǎng)也以<3/4為主。術(shù)后病理提示病變浸潤(rùn)深度多局限于黏膜層和黏膜下層淺層(93.43%)，符合ESD的適應(yīng)證，說明目前通過放大內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡以及CT等術(shù)前檢查對(duì)于浸潤(rùn)深度的綜合評(píng)估準(zhǔn)確性良好。在本研究中，ESD手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較低，因此對(duì)于符合內(nèi)鏡治療適應(yīng)證的早期食管鱗狀細(xì)胞癌患者而言，ESD是安全、有效的治療方式。

術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是判斷患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。既往許多研究認(rèn)為病變是否存在LVI是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素之一。LVI是指淋巴管和血管管腔內(nèi)存在癌細(xì)胞，被認(rèn)為是腫瘤擴(kuò)散的重要步驟。Hsu et al對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌患者的LVI進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，無論患者術(shù)前是否接受新輔助治療，LVI陽性患者的5年總生存率和中位生存期均顯著低于LVI陰性患者，LVI陽性與腫瘤分化差、T分期晚期、N分期晚期和切緣陽性有關(guān)。其他研究也得出了相似的結(jié)論，認(rèn)為L(zhǎng)VI不僅是生存的重要預(yù)后因素，并且LVI的存在會(huì)導(dǎo)致更高的復(fù)發(fā)率。雖然這些研究是根據(jù)食管切除術(shù)后的病理進(jìn)行分析的，但是LVI在判斷患者生存和復(fù)發(fā)中的重要作用毋庸置疑。對(duì)于進(jìn)行內(nèi)鏡治療的患者而言，雖然不能進(jìn)行淋巴結(jié)的清掃，但是術(shù)后標(biāo)本病理可以提供LVI的情況。所以，在內(nèi)鏡治療相關(guān)的指南中建議，如果病理證實(shí)切除的標(biāo)本中存在LVI，則需要追加外科手術(shù)或放化療。在本研究中，單因素分析表明病變大小、周長(zhǎng)、浸潤(rùn)深度和切緣陽性是LVI的危險(xiǎn)因素，而多因素分析表明病變周長(zhǎng)和浸潤(rùn)深度是LVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究與Hsu et al的研究類似。所以對(duì)于病變周長(zhǎng)≥3/4或浸潤(rùn)深度更深的患者需要警惕LVI的發(fā)生，對(duì)于這類患者在術(shù)前評(píng)估和術(shù)后追加治療方案的選擇上需要考慮得更加全面。

目前，eCura評(píng)分系統(tǒng)在早期胃癌內(nèi)鏡治療治愈性評(píng)估中得到廣泛應(yīng)用，但在早期食管鱗狀細(xì)胞癌的評(píng)估中并沒有類似的評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)估治愈情況，指導(dǎo)后續(xù)隨訪或治療方案的選擇。本研究根據(jù)日本第11版食管鱗狀細(xì)胞癌分類指南中的內(nèi)鏡切除的治愈性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入患者的術(shù)后病理情況進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)pCurA和pCurB組的患者可以不追加手術(shù)治療，而pCurC的患者腫瘤殘留及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性較大，因此內(nèi)鏡切除術(shù)后仍建議追加手術(shù)或者輔助治療。

綜上所述，通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于浸潤(rùn)深度不超過SM1且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期食管鱗狀細(xì)胞癌患者，ESD安全、有效，可以作為首選治療方法。病變周長(zhǎng)≥3/4或浸潤(rùn)深度較深的患者是發(fā)生LVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在術(shù)前評(píng)估中應(yīng)加以重視。在術(shù)后評(píng)估中，對(duì)于pCur A或pCur B的患者應(yīng)密切隨訪，而pCur C的患者應(yīng)積極追加手術(shù)或者輔助治療。