參附強心丸治療心力衰竭有效性及安全性的Meta分析

袁 慧，張大武，馬曉昌

心力衰竭是一種以呼吸困難、腳踝腫脹及疲勞等典型癥狀為特征的臨床綜合征，可能伴隨心臟結構和/或功能異常引起的頸靜脈壓升高、肺部啰音和周圍水腫等體征，導致靜息或應激時心排血量減少和/或心內壓力升高[1]。心力衰竭是世界范圍內死亡的主要原因之一，也是病人住院治療的常見原因之一[2-3]，發生心力衰竭的終生風險約為20%[2]。據估計，全球范圍內心力衰竭患病人數約6 430萬人[4]。隨著人口不斷增長和老齡化，心力衰竭病人總數持續增加，預計至2030年心力衰竭患病率將增加46%[5]。因此，心力衰竭已成為一個社會醫療問題，給病人及社會帶來沉重的經濟負擔，其防治應引起社會重視。

目前，心力衰竭的西醫治療藥物主要是“金三角”即血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑，雖然能一定程度降低病人發病率和死亡率，但藥物帶來相關的副作用對病人生活質量均有一定影響，對預后不利。近年來，中醫藥治療心力衰竭取得了諸多進展，對治療本病有一定優勢。一項中藥治療慢性心力衰竭的高質量隨機對照試驗(RCT)研究證實其在慢性心力衰竭病人中取得良好的療效[6]及中藥在2014年和2018年中國心力衰竭指南的推薦[7-8]，為中醫藥在臨床實踐應用中開拓了廣闊的前景。參附強心丸是由漢代張仲景《金匱要略》中的己椒藶黃丸和宋代陳自明《婦人良方》中的參附湯化裁而來，由人參、制附子、桑白皮、豬苓、葶藶子、大黃組成，具有益氣助陽、強心利水的功效，是國家三類新藥，已被《中華人民共和國藥典》收錄[9]，部分臨床研究證實其對心力衰竭病人的有效性和安全性，但仍缺乏高質量的臨床循證依據。本研究系統評價參附強心丸治療心力衰竭的有效性和安全性，為臨床治療用藥提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 RCT。

1.1.2 研究對象 明確診斷的心力衰竭病人。

1.1.3 干預措施 對照組給予西醫治療或安慰劑+西醫治療，其中西醫治療參考相關指南推薦藥物[1，8](包括利尿劑、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃類等藥物)；治療組給予參附強心丸聯合西醫治療。

1.1.4 結局指標 左室射血分數(LVEF)、B型腦鈉肽(BNP)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)、6 min步行試驗(6MWT)、明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表(MLHFQ)、治療總有效率(療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]或心血管藥物臨床實驗評價方法的建議[11]制定)及安全性評價(藥物不良反應、不良事件)。

1.2 排除標準 未提及療程；干預措施混雜：存在其他中藥、針灸、氣功等中醫治療；不能提取有效數據及數據內容發表重復(保留數據最全的一篇)。

1.3 文獻來源及檢索策略 本研究納入各數據庫從建庫至2020年11月1日收錄的所有關于參附強心丸治療心力衰竭的RCT。檢索數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(Wanfang)、中國知網數據庫(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、EMbase、PubMed、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov。中文檢索詞：參附強心丸、心力衰竭、心功能衰竭、心衰、心功能不全；英文檢索詞：Shenfuqiangxin、Shenfuqiangxin capsule、Shenfuqiangxin pills、heart failure。結合主題詞和自由詞進行檢索。

1.4 文獻篩選及數據提取 采用NoteExpress管理軟件將各數據庫收集的所有文獻進行重復篩查，之后兩位研究員根據納入與排除標準完成初篩和復篩，對存有爭議的文獻與第三方協商解決。對納入文獻的基本信息、研究方法、干預措施及結局指標等數據進行提取。

1.5 方法學質量評價 采用Cochrane協作網提供的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行方法學質量評價，評價內容包括：選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚及其他偏倚。根據每項研究結果對上述各項評估內容進行低風險偏倚、高風險偏倚、不確定風險偏倚的判斷。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結局指標根據數據類型選擇不同效應量，二分類數據的效應量選擇相對危險度(relative risk，RR)，連續性數據的效應量選擇均方差(mean difference，MD)，標準化均方差(standardized mean difference，SMD)，所有資料采用95%置信區間(confidence interval，95%CI)。異質性結果采用I2表示，若I2<30%，表明異質性不明顯，采用固定效應模型合并效應量；若30%≤I2<75%，表明異質性一般，采用隨機效應模型合并效應量；若I2≥75%，表明存在明顯異質性，采用敏感性分析、亞組分析及Meta回歸等方法分析異質性原因，經上述方法仍不能解決異質性問題，采用描述性分析對其進行總結歸納。本次系統評價對納入文獻>10篇的結局指標采用漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 檢索8個數據庫，納入138篇文獻，CNKI共37篇，Wanfang共40篇，CBM共28篇，VIP共26篇；The Cochrane Library共2篇，PubMed共2篇，EMbase共3篇，ClinicalTrials.gov共0篇。應用NoteExpress軟件刪除重復文獻后得到54篇，之后閱讀題目和摘要刪除不合格文獻得到20篇，再閱讀全文進行篩查得到10篇，最終納入10篇[12-21]文獻。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻基本特征 共納入10項[12-21]RCT，發表文獻均為中文文獻，發表時間2012年—2020年，共893例病人，其中治療組448例，對照組445例，最小樣本量為64例，最大樣本量為108例，男510例，女383例 ，最短治療時間為4 d，最長治療時間為3個月，所有研究均未提及隨訪情況。詳見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 方法學質量評價 納入的10項研究[12-21]中，5項研究[12-13，16，20-21]正確使用了隨機方法，4項研究[12-13，16，21]采用隨機數字表法，1項研究[20]采用抽簽法，屬低偏倚風險；3項研究[14，17，19]僅提及隨機字樣，但未具體說明隨機方法，屬不確定偏倚風險；2項研究[15，18]隨機方法不正確，1項研究[15]按就診時間進行隨機，1項研究[18]根據用藥差異進行隨機，屬高偏倚風險。僅1項研究[16]報道病例脫落情況，所有研究結果完整，均未提及分配隱藏、盲法、倫理審查及樣本量估算等。詳見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 LVEF 納入研究中9項[13-21]報道了LVEF的變化，共797例病人。各研究間異質性結果，P=0.000 3，I2=72%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與西醫治療比較，參附強心丸聯合西醫治療能升高LVEF[MD=5.25，95%CI(3.96，6.55)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組治療后LVEF比較的Meta分析森林圖

2.4.2 BNP 納入研究中3項[17，19-20]報道了BNP的變化，共266例病人。各研究間異質性結果，P=0.30，I2=16%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與西醫治療比較，參附強心丸聯合西醫治療能降低BNP水平[SMD=-2.81，95%CI(-3.15，-2.47)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組治療后BNP比較的Meta分析森林圖

2.4.3 總有效率 納入研究中7項[14-20]報道了總有效率，共627例病人。各研究間異質性結果，P=0.60，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與西醫治療比較，參附強心丸聯合西醫治療能提高總有效率[RR=1.24，95%CI(1.16，1.33)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.4 LVEDD 納入研究中8項[13-16，18-21]報道了LVEDD的變化，共703例病人。各研究異質性結果，P<0.00001，I2=96%。查找異質性來源，根據療程≥12周、1～<12周、<1周進行亞組分析。各亞組間異質性結果，其中療程≥12周，P=0.83，I2=0%；療程1～<12周，P=0.84，I2=0%；療程<1周，P=0.35，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。Meta結果顯示，與西醫治療比較，參附強心丸聯合西醫治療療程≥12周[SMD=-0.62，95%CI(-0.86，-0.38)，P<0.000 01]、療程1～<12周[SMD=-0.78，95%CI(-1.04，-0.52)，P<0.000 01]及療程<1周[SMD=-4.73，95%CI(-5.32，-4.14)，P<0.000 01]均縮小LVEDD。詳見圖6。

圖6 兩組治療后LVEDD比較的Meta分析森林圖

2.4.5 LVESD 納入研究中4項[14-15，18，20]報道了LVESD的變化，共372例病人。各研究間異質性結果，P=0.84，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與西醫治療比較，參附強心丸聯合西醫治療能縮小LVESD[MD=-4.91，95%CI(-5.51，-4.32)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組治療后LVESD比較的Meta分析森林圖

2.4.6 6MWT 納入研究中有2項[15-16]報道了6MWT的變化，共197例病人。各研究間異質性結果，P=0.14，I2=54%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與西醫治療比較，參附強心丸聯合西醫治療能改善6MWT[MD=36.04，95%CI(19.63，52.45)，P<0.000 1]。詳見圖8。

圖8 兩組治療后6MWT比較的Meta分析森林圖

2.4.7 MLHFQ 納入研究中2項[13，16]報道了MLHFQ的變化，共191例病人。各研究異質性結果，P=0.83，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組比較，參附強心丸聯合西醫治療改善MLHFQ[MD=-6.11，95%CI(-8.05，-4.18)，P<0.000 01]。詳見圖9。

圖9 兩組治療后MLHFQ比較的Meta分析森林圖

2.5 安全性評價 納入研究中7項[12，14，16-20]報道了不良反應，其中6項研究[12，14，16-19]均報道未出現不良反應，1項研究[20]報道了對照組4例病人發生不良反應(頭暈頭痛2例，乏力1例，抑郁1例)，治療組5例病人發生不良反應(頭暈頭痛2例，乏力2例，皮疹1例)。其余兩組均未出現嚴重不良反應。

2.6 發表偏倚 本次Meta分析中納入文獻數量最多的是參附強心丸聯合西醫治療對比西醫治療的LVEF，共9篇，故未采用漏斗圖進行發表偏倚分析。本研究最終納入的所有文獻均為中文文獻，且報道的研究結果大部分為陽性，可能存在陰性結果的臨床試驗研究不易發表的情況，提示本研究存在一定的發表偏倚。

3 討 論

本研究共納入10項RCT，涉及893例病人，Meta分析結果顯示：參附強心丸聯合西醫治療總有效率優于西醫治療，表明參附強心丸在改善病人臨床癥狀上有一定療效；參附強心丸聯合西醫治療心力衰竭BNP低于西醫治療，表明參附強心丸能降低BNP水平，對心力衰竭病人預后有改善；與西醫治療比較，參附強心丸聯合西醫治療可提高LVEF、縮小LVEDD和LVESD，改善心力衰竭病人心功能和心肌收縮能力；與西醫治療比較，參附強心丸聯合西醫治療可延長6MWT，降低MLHFQ積分，改善病人生活質量。安全性方面，共7項研究報道了不良反應，其中僅1項研究報道對照組有頭暈頭痛、乏力、抑郁的不良反應，治療組有頭暈頭痛、乏力、皮疹的不良反應，兩組均未見嚴重不良反應，其余6項研究均報道未出現不良反應，表明參附強心丸具有較好的安全性。

中醫學雖無“心力衰竭”病名，但根據不同臨床表現本病可歸屬于“水腫”“喘證”“痰飲”“胸痹”等范疇?！堵孕牧λソ咧形麽t結合診療專家共識》指出：心力衰竭屬本虛標實，病機可概括為“虛”“瘀”“水”[22]。對本病的治則治法，《素問·生氣通天論》記載：“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰?！标枤饣謴?，氣行則血行，陽運而水得行，且“欲補心者，必先實腎；欲補腎者，必先守心?！眳⒏綇娦耐杈哂幸鏆鉁仃枴⒒钛⑼ㄑa兼施之效。其中人參大補元氣，附子溫壯元陽，兩藥相伍為君，共奏益氣溫陽、扶正固本之效；桑白皮、葶藶子瀉肺行水，豬苓健脾利濕，與前兩者相伍，共助利水之功；大黃一則蕩滌腸胃，與葶藶子、豬苓等相配則二便通暢，下通則上安，二則活血祛瘀。整體通補兼施，通下不傷正，溫補不助邪，同時活血利水，標本兼治，相得益彰[23]。現代藥理研究顯示，中藥附子具有強心、保護心肌細胞、抗心律失常、抗血栓及雙向調節血壓作用；人參具有抗動脈粥樣硬化、抗心律失常、抗心肌缺血和抑制心室重構的作用；桑白皮具有利尿平喘、舒張心血管、抗氧化等作用；葶藶子具有利尿、正性肌力、抑制心室重構及保護心肌細胞等作用；豬苓具有利尿、免疫調節、抗誘變的作用；大黃提取物具有降脂、抑制心肌纖維化、保護器官、抗炎等作用[24-29]。動物實驗顯示，參附強心丸能明顯減輕慢性束縛應激大鼠心肌肥厚，抑制室間隔厚度、左室后壁肥厚，降低受損組織模式識別受體mRNA表達和抑制絲裂原活化蛋白激酶信號通路細胞外調節蛋白激酶1/2，p38蛋白表達，上調Bcl-2表達，抑制Bax表達，降低心肌細胞凋亡率，發揮對心臟的保護作用[30-31]。臨床研究顯示，參附強心丸可能通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，調節BNP，逆轉心室重塑，提高LVEF，縮小LVEDD及LVESD，改善心力衰竭病人心功能及臨床癥狀，提高生活質量[14-16]。參附強心丸從多環節、多層次、多角度治療心力衰竭，其藥物組成既符合中醫辨證治療原則，又符合現代藥理學及臨床研究成果。

本研究存在的局限性：僅檢索中英文數據庫，未納入其他語種的文獻及未發表的灰色文獻；納入的研究數量有限，且研究樣本量有限；納入文獻的方法學質量評價中，未涉及盲法及分配隱藏，僅5項研究正確采用隨機方法，文章整體質量水平較低；結局指標的納入研究較少，未采用漏斗圖進行發表偏倚分析；心力衰竭存在不同分型，病情有輕重之分，病人對藥物的療效反應存在差異及干預措施中對照組的西醫治療藥物雖大致相同，但存在種類、劑量、用法和療程差異，可能是導致異質性的來源；關于隨訪情況的報道，納入的研究均未提及，對遠期療效的評價有影響。

現有證據顯示：參附強心丸聯合西醫治療較西醫治療心力衰竭具有一定優勢，能明顯改善臨床癥狀及相關指標，療效確切，無嚴重不良反應。由于納入文獻數量有限、證據等級水平較低等，本研究結論在臨床中的應用可能需謹慎對待，亟待更多高質量、大樣本、多中心的RCT支持。