仁冬湯對心房顫動病人血清炎性因子及心房結構重構和功能的影響

孫龍飛，徐風燕，安冬青

心房顫動是臨床常見的心律失常類型，病人以脈搏短促、心律不齊及射血能力下降為主要臨床表現。流行病學調查顯示，隨著年齡增長，心房顫動發病率隨著升高，60歲以下發病率約為1%，75～84歲發病率約為12%，85歲以上高齡約為33%[1]。心房顫動易誘發心力衰竭及腦梗死等嚴重并發癥，是影響人們身心健康的重要因素之一[2]。近年來，臨床對心房顫動的研究多集中于炎癥反應方面，認為炎癥反應是造成心房結構改變的重要因素，在心房顫動發生及發展方面發揮著重要作用[3-5]。目前，中醫中藥治療心房顫動療效取得了一定的進步，已成為臨床治療心房顫動的重要手段。我院應用仁冬湯治療心房顫動已有十余年，該方在改善心房顫動病人心悸、胸悶、氣短乏力及復發次數方面療效顯著。本研究探討仁冬湯對心房顫動病人心房結構重構及炎性因子[C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年6月在新疆維吾爾自治區中醫醫院門診及住院診治的非瓣膜性心房顫動病人112例。采用隨機數字表法將112例病人分為對照組和治療組。對照組56例，男31例，女25例；年齡53～75(68.77±5.58)歲；病程5個月至12年，平均(6.58±1.77)年；發病類型：持續性心房顫動41例，永久性心房顫動15例。治療組56例，男30例，女26例；年齡54～75(69.21±5.66)歲；病程5個月至12年，平均(6.43±1.82)年；發病類型：持續性心房顫動40例，永久性心房顫動16例。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準同意，病人及家屬均知情并簽署同意書。

1.1.1 納入標準 經心電圖或24 h動態心電圖檢查符合美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)/歐洲心臟病協會(ESC)心房顫動診治指南中心房顫動相關診斷標準；中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中心陰不足證辨證標準：具有心悸、胸悶、氣短乏力、頭暈、汗出等臨床癥狀；持續性或永久性心房顫動。

1.1.2 排除標準 首發或陣發性心房顫動；高血壓伴心臟結構異常及心功能不全、肥厚型心肌病、瓣膜性心臟??；精神疾病；近期出現過感染性疾病、肝腎功能異常、造血系統疾病、自身免疫性疾病、痛風、低蛋白血癥及惡性腫瘤等；近1個月內服用調脂類或非甾體類抗炎藥物及手術外傷史；因治療需要行電復律及導管消融等。

1.2 治療方法 對照組給予達比加群酯膠囊(早晚各1粒)和(或)琥珀酸美托洛爾緩釋片(根據心室率情況選用)進行治療，達比加群酯膠囊(上海勃林格殷格翰藥業有限公司生產，國藥準字：J20171035，規格：每粒110 mg)；琥珀酸美托洛爾緩釋片由阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字：H20140780，規格：每片47.5 mg。治療組在對照組基礎上給予仁冬湯治療，組方：生地15 g，柏子仁15 g，炒棗仁20 g，天冬15 g，麥冬15 g，當歸15 g，沙參、玄參及丹參各10 g，磁石30 g，龍齒30 g，琥珀粉3 g等。加水適量常規煎至200～250 mL，分早晚兩次溫服，每日1劑，以12周為1個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 炎性因子 觀察治療前后血清CRP、IL-6、TNF-α變化。分別于治療前后清晨采集病人空腹外周靜脈血3～5 mL，以2 500 r/min離心15 min，取上層清液，-20 ℃保存待用。CRP、IL-6、TNF-α均采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測，CRP、IL-6、TNF-α相關試劑盒均由MSKBIO公司提供，檢測儀器為奧地利TECAN公司Spectra型全自動酶標儀，檢測操作步驟嚴格按照使用說明書進行。

1.3.2 心房結構及功能指標 心房結構指標包括治療前后左室舒張末期內徑(LVEDD)、左房內徑(LAD)、右房內徑(RAD)變化。心房功能指標包括治療前后左心房主動射血分數(LAAEF)。心房結構及功能檢測儀器為SSD-210F彩色超聲多普勒超聲檢測儀器(日本ALOKA)，頻率設置為5.0～10.0 MHz，取各指標連續3個心動周期平均值。

1.3.3 中醫單項癥狀分級量化評分 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[6](試行)中相關標準，詳見表1、表2。

表1 中醫單項主要癥狀量化評分

表2 中醫單項次要癥狀量化評分

1.4 療效評定標準 根據《中醫病證診斷療效標準》[7]對病人治療前后心房顫動中醫證候積分進行評定并計算證候積分減分指數。治愈：治療后心房顫動癥狀及體征消失，證候積分減分指數≥95%，隨訪6個月無復發；顯效：治療后心房顫動癥狀及體征顯著改善，證候積分減分指數70%～94%，隨訪3個月無復發；有效：治療后心房顫動癥狀及體征有所好轉，證候積分減分指數30%～69%；無效：治療后不符合上述標準?？傆行?[(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血清炎性因子變化 治療前，兩組血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前均降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清炎性因子變化(±s)

2.2 兩組治療前后心房結構及功能變化 治療前，兩組LVEDD、LAD、RAD、LAAEF比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，兩組LVEDD、LAD較治療前降低，LAAEF較治療前增加，且治療組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后心房結構及功能變化(±s)

2.3 兩組治療前后中醫癥狀積分比較 治療前，兩組中醫單項癥狀心悸、胸悶、氣短、乏力比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組中醫單項癥狀心悸、胸悶、氣短、乏力較治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后中醫癥狀積分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組治療后中醫證候療效比較 治療后，治療組總有效率為94.64%(53/56)，對照組為78.57%(44/56)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療后中醫證候療效比較 單位：例(%)

3 討 論

心房顫動是以心悸、胸悶、氣短乏力及眩暈等為臨床癥狀的一種心血管疾病，病因較復雜，目前認為與高血壓、冠心病、瓣膜病、心肌病、肺動脈栓塞及嚴重感染等有關[8-11]。心房顫動是較長一段時間內臨床常見的心血管疾病，60歲以上的發病人群發病率成倍增加，心房顫動是危害病人身體健康的重要因素之一，因此，心房顫動在臨床上已引起足夠重視。目前，臨床認為心房顫動發生機制主要包括以下兩方面[12-13]：心臟附屬靜脈、肺靜脈及心房內異常興奮灶觸動和誘發心房顫動；以心房擴張征及有效不應期縮短為特征的心房重構是維持心房顫動發生的基礎及必要條件。心房顫動的發生及發展伴隨著心房結構及電生理特性變化，這種心房結構為適應心房顫動節律變化過程即為心房結構重構，同時心房結構重構導致心房顫動發生。心房顫動與左心房擴大互為因果，一旦心房顫動不能得到控制，左心房可繼續擴大形成惡性循環，導致不良心血管事件發生，進一步危害身體健康安全。

有研究表明，炎癥反應是造成心房結構重構的重要因素，各類炎性因子通過多種途徑造成心房肌細胞變性、纖維化及壞死，從而改變心房肌細胞結構及生理特征，導致心房肌細胞傳導速度減慢，加劇炎癥—心房顫動—炎癥循環過程，進而促進心房顫動反復性、持續性發生[14]。CRP是由肝臟合成的一種參與全身及局部炎癥反應的急性反應蛋白，是反映機體炎癥程度的重要敏感指標之一。臨床研究顯示，心房顫動病人血清CRP水平升高，其表達水平與心房顫動密切相關[15]。IL-6是由單核細胞及巨噬細胞分泌的一種調節免疫及誘導炎癥的重要細胞因子，具有刺激細胞生長、促進細胞分化及血管活性物質釋放的作用和功能，IL-6可誘導CRP生成，刺激心房產生致心律失常病灶，進而誘發心房顫動。郭玉君等[16]研究顯示，心房顫動病人血清IL-6表達水平明顯高于正常人群，IL-6水平與左房直徑及心房顫動持續時間呈正相關。TNF-α可殺傷和抑制腫瘤細胞，促進細胞分化和增殖，誘導急性期蛋白(如CRP等)合成及白細胞介素-2(IL-2)、IL-6等炎性因子分泌，是一種促心肌細胞壞死的重要因子。王莎[17]分析心房顫動病人血清因子發現，相較于非心房顫動病人，心房顫動病人TNF-α水平明顯升高。陳楚等[18]研究顯示，TNF-α引起心肌細胞中大量膠原及連接蛋白沉積，影響細胞間信息傳導。TNF-α與心房結構重構具有密切的關系。曹文齋等[19]在西醫治療基礎上聯合穩心顆粒治療心房顫動，結果發現，穩心顆粒能降低心房顫動病人血清超敏C反應蛋白、IL-6和TNF-α水平。魏昊天等[20]在西醫基礎上聯合參松養心膠囊治療心房顫動，結果顯示參松養心膠囊能降低心房顫動病人血清IL-6、TNF-α水平。

中醫學將心房顫動歸屬于“心悸”“怔忡”范疇，病機主要由氣血陰陽虧虛、心氣不足所致心失所養，或邪擾心神致心神不寧所致，病位在心，與肝、脾、肺、腎四臟密切相關。根據中醫病理病機，中醫辨證治療以補虛為主，兼祛邪、寧心、安神為該病主要治法。仁冬湯是安冬青教授在張絢邦教授對心悸病因機制認識基礎上組方而成，是臨床主要治療心悸、心陰不足及心神失養證的復方湯劑，該方由生地、柏子仁、炒棗仁、天冬、麥冬、當歸、沙參、玄參、丹參、川芎、磁石、龍齒及琥珀粉等多種中藥組成。方中以生地為君藥，具有養血、滋陰、補腎的功效，以“二冬”“三參”及當歸為臣藥以輔助滋陰養血，并兼具清熱解毒、活血祛瘀的功效，柏子仁及炒棗仁“二仁”收斂心氣、養心安神，磁石、龍齒及琥珀粉重鎮安神，遠志安神祛邪化痰，諸藥共奏，滋陰養血、寧心安神、祛邪化瘀的功效。本研究結果顯示，仁冬湯能緩解病人心悸、胸悶、乏力、氣短臨床癥狀，治療后治療組血清CRP、IL-6、TNF-α炎性因子水平低于對照組(P<0.05)。且治療組能降低心房顫動病人炎性因子表達水平，且治療后病人心房結構及功能指標LVEDD、LAD、LAAEF較對照組明顯改善(P<0.05)，推測仁冬湯可能通過抑制炎癥反應和心房結構重構進而改善心功能。

心房顫動是由多種病理機制共同作用導致的結果，對其治療可能需要通過多途徑、多靶點干預，中藥復方含有多種成分，通過多途徑、多靶點發揮治療作用，但具體作用靶點及途徑需進一步深入研究。今后研究將擴大樣本量，觀察仁冬湯對心房顫動病人心房結構及功能的長期療效，另一方面通過建立心房顫動動物模型，利用動物實驗探討仁冬湯對心房顫動心房結構重構及電重構等信號通路影響的分子機制，進一步為中醫藥治療心房顫動提供循證醫學證據。