DVH預測模型在VMAT計劃培訓中的應用

王明理，顧慧寬，胡江，高興旺

1.中山大學腫瘤防治中心放療科/華南腫瘤學國家重點實驗室/腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東廣州510060；2.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學科學院放療科，廣東廣州510060

前言

國際癌癥研究機構調查顯示宮頸癌在女性罹患惡性腫瘤中排名第4，2018年，全世界約有57萬例宮頸癌新病例和約31.1萬例死亡病例，嚴重威脅女性生命健康［1］。放射治療是宮頸癌主要治療手段之一，其中腔內近距離治療結合體外照射是目前使用最普遍的放療方法。隨著技術的發(fā)展，容積旋轉調強技術（Volumetric Modulated Arc Therapy,VMAT）由于具備固定野調強的劑量學優(yōu)點，且可以大幅縮短治療時間，提高治療效率，已在宮頸癌體外照射中得到廣泛應用［2-4］。但是，VMAT放療計劃設計較為復雜，技術要求高，難度較大。計劃物理師需要依據(jù)經(jīng)驗，根據(jù)患者的解剖結構、放療劑量處方和技術設備條件設立優(yōu)化初始目標函數(shù)，并不斷調整、反復優(yōu)化以期獲取滿意的劑量分布。優(yōu)化參數(shù)選擇的“過松”或“過嚴”都不利于生成理想的劑量分布。因此，計劃的質量在很大程度上依賴于計劃設計者的經(jīng)驗水平以及設計治療計劃所花費的時間［5-6］。有研究顯示，即便合格物理師設計的VMAT計劃，亦有相當比例屬于次優(yōu)計劃，會導致靶區(qū)周圍的正常組織受到不同程度的過量照射［7-9］。而對無任何VMAT計劃設計經(jīng)驗的見習物理師，如何設置合理的初始優(yōu)化參數(shù)尤為重要，是物理師培訓中的重點和難點。

本研究利用劑量體積直方圖（Dose-Volume Histograms,DVH）預測模型，探索人工智能在物理師VMAT計劃培訓中應用的可行性和應用效果，為實習物理師計劃設計培訓提供一種高效的方法。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取中山大學腫瘤防治中心2019年收治的經(jīng)病理及影像學檢查確診為宮頸癌的20例患者用于見習物理師VMAT計劃培訓。患者年齡27～85歲，中位年齡53歲。臨床分期按國際婦產(chǎn)科協(xié)會（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）2018分期IB期1例，ⅡA期1例，ⅡB期4例，ⅢA期1例，ⅢB期7例，ⅣB期1例及術后5例。

所有入組患者均采用仰臥位，軀干以真空袋固定，使用大孔徑螺旋CT進行定位掃描，掃描電壓為140 kV，掃描層厚及層間距為3 mm，掃描范圍為胸10椎體下緣至坐骨結節(jié)下緣4 cm。

根據(jù)國際組織相關指南和中山大學腫瘤防治中心有關放療靶區(qū)勾畫的規(guī)定，由主管醫(yī)師在平掃CT影像上逐層勾畫出腫瘤靶區(qū)和周圍危及器官的輪廓。其中，大體腫瘤靶區(qū)（Gross Tumor Volume,GTV）一般包括腫瘤的原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結、遠處轉移淋巴結等；臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume,CTV）一般包括膀胱后壁前方1 cm及直腸前壁1/3～1/2。計劃靶區(qū)（Planning Target Volume,PTV）則分別基于GTV外擴5 mm形成PGTV，CTV前向外擴10 mm，其余方向外擴6 mm形成PCTV。鄰近危及器官主要包括膀胱、直腸、雙腎、兩側股骨頭和脊髓。

1.2 DVH預測模型

本研究引入中山大學腫瘤防治中心宮頸癌DVH預測模型加強學員培訓。該模型建立選用了120 例宮頸癌患者優(yōu)質VMAT 計劃數(shù)據(jù)。對從120 例優(yōu)質VMAT計劃中提取的腫瘤與危及器官結構、位置信息和劑量信息分別進行主成分分析去冗余后，采用逐步回歸的方法，建立宮頸癌危及器官DVH預測模型，并通過模型精煉［10］，進一步提升模型的預測能力。前期研究顯示，該模型可以較好輔助物理師完成臨床VMAT計劃設計，提高總體計劃設計水平［11］。

1.3 見習物理師培訓

研究選用20 例宮頸癌病例，對3 名不同學歷、不同工作經(jīng)驗的見習物理師進行兩個階段培訓。第一階段15 例病例用于基礎訓練，第二階段5 例病例用于改進提高。所有病例均要求學員采用兩種方法進行VMAT 計劃設計：（1）人工計劃（Manual Plan,MP）：采用傳統(tǒng)計劃方法，人工設置各種優(yōu)化函數(shù)，并用試錯法不斷調整參數(shù)以獲取滿意的劑量分布；（2）基于DVH 預測模型引導的自動計劃（Knowledge-Based Plan, KBP）：使用DVH 預測模型，根據(jù)靶區(qū)和危及器官之間的解剖關系，自動生成個體化初始優(yōu)化函數(shù)，引導計劃實現(xiàn)自動設計。在使用KBP 技術設計計劃時，允許學員對KBP結果進行人工調整。

為便于比較，所有VMAT 計劃均使用瓦里安加速器6 MV 射線，按照統(tǒng)一布野進行設計。兩個全弧設置為：第一個弧機架逆時針方向旋轉360°（179°～181°），準直器角度固定為15°；第二個弧機架順時針方向旋轉360°（181°～179°），準直器角度固定為345°。VMAT 處方劑量分別為PGTV：60 Gy/25 次，PCTV：45 Gy/25 次。靶區(qū)劑量學目標和危及器官限量參照相關國際指南和中山大學腫瘤防治中心規(guī)范［11-12］。

1.4 計劃評估

研究選取13 項基礎劑量學指標作為培訓評判標準。這些劑量指標涵蓋了VMAT 計劃設計對腫瘤靶區(qū)和周圍危及器官的主要劑量學要求。包括靶區(qū)6項，分別為PGTV、PCTV的感興趣的百分劑量體積及冷點（Dmin）；危及器官7 項，分別為膀胱V45（%）、直腸V45（%）、雙腎V18（%）、兩側股骨頭V35（%）和脊髓Dmax（Gy）。其中，Vx（%）為器官受到某一劑量x（Gy）照射的百分體積，Dmin（Gy）為器官所受最小劑量，Dmax（Gy）為器官所受最大劑量。考慮到學員初學的實際情況，我們參照入組培訓計劃的臨床劑量學要求，對上述評價指標的參考閾值適當放寬，具體數(shù)值詳見表1。每個計劃必須滿足12 項（或以上）劑量學指標要求才被評定為培訓合格計劃。

表1 培訓計劃劑量學評價指標及其參考閾值Tab.1 Dosimetric indexes and their referencethresholds for training plan quality evaluation

研究中統(tǒng)計了3名學員不同階段兩種計劃（MP和KBP）的相關劑量學數(shù)據(jù)，評估了學員計劃的合格率；同時采用統(tǒng)計方法對兩階段、兩種方法計劃數(shù)據(jù)進行比較，以分析DVH預測模型在物理師VMAT計劃培訓中應用的可行性和使用效果。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0軟件（IBM）進行統(tǒng)計學分析。采用Shapiro-Wilk法對所有數(shù)據(jù)組進行正態(tài)分布檢驗，對相關樣本，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用配對t檢驗，對不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)行非參數(shù)檢驗中的Wilcoxon秩和檢驗；對獨立樣本，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用獨立樣本t檢驗，對不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)行非參數(shù)檢驗中的Mann-WhitneyU檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

3名見習物理師第一階段15例宮頸癌病例人工計劃（MP-1）和自動計劃（KBP-1）劑量學統(tǒng)計結果參見表2。3名學員人工計劃質量普遍較差，合格率分別只有0.0%、33.3%和33.3%（表3）。主要差距體現(xiàn)在靶區(qū)高劑量覆蓋不足，如學員A第一階段MP-1計劃PGTV處方劑量覆蓋V60平均只有95.2%（圖1）；某些正常組織、器官（如直腸、膀胱）取舍不合理。與人工計劃相比，自動計劃在明顯提高PGTV靶區(qū)V60覆蓋（P＜0.001），改善高劑量控制（V66）（P=0.027）的情況下，顯著降低膀胱（P＜0.001）、直腸（P＜0.001）、左右腎（P=0.001和P＜0.001）以及左右側股骨頭（P＜0.001和P＜0.001）等絕大部分正常組織器官的受照劑量。計劃合格率亦有所提高，見表3。

圖1 3名見習物理師兩個培訓階段人工計劃（MP）與自動計劃（KBP）腫瘤靶區(qū)和主要危及器官劑量學對比圖Fig.1 Dosimetric comparisons of tumor target area and some key organs-at-risk between manual plans and knowledge-based plans designed by 3 trainee physicists in 2 stages

與第一階段相比，3名學員第二階段人工計劃（MP-2）較第一階段MP-1有顯著提高。PGTV高劑量覆蓋體積V60由（97.96±2.91）%提高到（99.29±0.74）%，重要組織受照劑量如膀胱V45、直腸V45以及脊髓Dmax都有明顯降低。3名學員第二階段人工計劃合格率分別為60.0%、80.0%和60.0%，亦較第一階段人工計劃合格率有大幅度提高。與第一階段情況類似，第二階段自動計劃KBP-2質量仍然優(yōu)于人工計劃MP-2（表2）。在人工智能技術輔助下，3名學員自動計劃KBP-2合格率均達到100.0%（表3），且MP-2計劃在提高靶區(qū)PGTV、PCTV最小劑量、保護正常組織、降低膀胱和直腸劑量方面較MP-1也更具優(yōu)勢（表2）。

表2 3位見習物理師兩個階段人工計劃（MP）與自動計劃（KBP）劑量學比較Tab.2 Comparison of dosimetric results between manual plans and knowledge-based plans designed by 3 trainee physicists in 2 stages

表3 3名見習物理師兩個階段人工計劃與自動計劃合格率情況表［例（%）］Tab.3 Passing rates of two kinds of VMAT plans designed by 3 trainee physicists in 2 stages［cases（%）］

3名不同學歷、不同工作經(jīng)驗見習物理師兩個階段培訓人工計劃和自動計劃靶區(qū)和主要器官劑量學比較見圖1。可以看到，3名學員間人工計劃質量差異較大，尤以第一階段最為明顯。自動計劃方法減小3人間計劃質量差異，除第一階段學員A由于布野錯誤導致其自動計劃與B、C略有差異外，第一階段B和C的自動計劃，以及A改正錯誤后第二階段A、B、C的自動計劃在靶區(qū)與主要器官劑量學指標上均具有較高一致性。

3 討論

VMAT計劃設計對物理師技術水平要求較高。在設置優(yōu)化參數(shù)時，過松的劑量限制條件不利于對正常組織加以保護，而過嚴的指標則可能導致腫瘤靶區(qū)高劑量覆蓋不足。這一點在見習物理師培訓中表現(xiàn)的尤為明顯。由于欠缺VMAT計劃設計經(jīng)驗，優(yōu)化參數(shù)設置不盡合理，3名學員第一階段人工計劃質量均較差，計劃合格率較低，學員A腫瘤靶區(qū)PGTV處方劑量覆蓋體積V60只有95.2%。為了更直觀教導學員如何選擇優(yōu)化參數(shù)，本研究嘗試引入了人工智能技術。據(jù)文獻報道，DVH預測模型可以根據(jù)靶區(qū)和周圍器官之間的解剖關系，預測現(xiàn)有技術條件下可實現(xiàn)的最佳劑量分布，并以此自動生成個體化初始優(yōu)化函數(shù)［13-15］。本研究的結果證實，以預測劑量為目標導向可以為物理師計劃設計提供一個清晰的指引，有助于物理師，尤其是年輕物理師在短時間內設計出高水平的放療計劃。通過使用KBP技術，在一定程度上彌補了培訓物理師設計經(jīng)驗的不足，使3名培訓學員第一階段KBP計劃普遍優(yōu)于其MP 計劃，在明顯提升PGTV 靶區(qū)V60劑量覆蓋（P＜0.001），改善高劑量控制（V66）（P=0.027）的情況下，顯著降低了膀胱（P＜0.001）、直腸（P＜0.001）、左右腎（P=0.001 和P＜0.001）以及左右側股骨頭（P＜0.001 和P＜0.001）等絕大部分正常組織器官的受照劑量。

以DVH預測模型生成的個體化優(yōu)化參數(shù)作參考，通過第一階段人工計劃與KBP計劃的對比，使培訓學員對優(yōu)化過程中參數(shù)的選取，特別是一些復雜情況下，諸如PCTV與直腸和膀胱交界如何處理有了初步的認識。在第二階段5例計劃的測試中，3名學員人工計劃質量雖較KBP計劃仍存在某些不足，但較第一階段人工計劃均有不同程度的提高。其中，見習物理師A第二階段MP 計劃考核指標達標數(shù)較第一階段提高了約60.0%。由于較好地處理了靶區(qū)高劑量覆蓋與周圍正常組織保護之間的辯證關系，3名學員第二階段人工計劃在明顯改善靶區(qū)劑量分布的前提下，正常組織受照劑量反而仍有一定程度下降。同時經(jīng)過第一階段培訓，3名見習物理師積累了DVH預測模型使用經(jīng)驗，在第二階段測試中，均能很好地利用DVH預測曲線來增設優(yōu)化參數(shù)，并依據(jù)學習經(jīng)驗對自動計劃結果進行微調。我們的測試結果顯示，第二階段KBP計劃在靶區(qū)和危及器官的諸多劑量學參數(shù)上優(yōu)于第一階段KBP計劃。

以往研究結果顯示，使用KBP技術可以減小不同物理師計劃設計的質量差異，提高整體質量［16-17］。本研究結果亦證實這一點。學員B和C擁有不同學歷背景和工作經(jīng)驗，二者經(jīng)過第一階段培訓，計劃設計水平雖均有提高，但由于二者對不同危及器官取舍理解不同，導致第二階段人工計劃質量仍存在較大差異。DVH預測模型生成的個體化優(yōu)化參數(shù)為B和C提供了一個參照基準，只需略微調整即可獲取較為滿意的劑量分布，從而在最大程度上縮小了二者間計劃質量的差異。

目前國際上一些多中心研究中，常采用基于DVH預測模型的KBP技術作為一種質控手段，監(jiān)督各個中心入組計劃的質量情況［18-20］。我們在培訓中也發(fā)現(xiàn)，利用模型預測劑量提供的參照標準，可以及時發(fā)現(xiàn)學員學習中存在的某些不良傾向。如在分析本次培訓3名學員測評結果發(fā)現(xiàn)，見習物理師A第一階段KBP計劃均較B、C有較大差距，其KBP計劃大部分指標相對較差，但雙側股骨頭V35卻明顯優(yōu)于B和C。針對這一異常情況，我們回過頭仔細尋找原因，發(fā)現(xiàn)A錯誤沿用了既往三維計劃設計經(jīng)驗，照射野為了避開股骨頭，鉛門X方向只開了10 cm左右，導致照射野在旋轉過程中只有小部分角度可以覆蓋全靶區(qū)，降低了VMAT優(yōu)化設計的自由度，不利于生成良好的劑量分布。改正這一錯誤后，學員A第二階段計劃質量有了顯著提高，KBP-2合格率達到100.0%。通過使用KBP技術，可以及時發(fā)現(xiàn)并糾正學員固有的錯誤觀念，保證了培訓的效果。

綜上所述，DVH 預測模型有助于深化物理師對VMAT初始優(yōu)化參數(shù)設置的理解，加快培訓進度，提升VMAT計劃設計水平。