正五聚蛋白3用于老年急性缺血性腦卒中患者病情評估及預(yù)后價值

靳云姍 魏琰 張俊領(lǐng) 崔永健 王曉莉 張維文 高倩 盧蕾

(哈勵遜國際和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，河北 衡水 053000)

依照全球疾病負(fù)擔(dān)全球疾病譜研究結(jié)果顯示〔1〕，心血管疾病、腦卒中、糖尿病、癌癥、慢性肺病等成為影響全球人體健康的主要問題。急性缺血性腦卒中是指各種原因?qū)е聶C(jī)體局部或廣泛腦血管狹窄甚至閉塞，腦組織血液供應(yīng)中斷，發(fā)生循環(huán)障礙，造成腦組織缺氧缺血，腦組織軟化壞死、神經(jīng)功能缺損的腦血管疾病〔2,3〕。急性缺血性腦卒中發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高，尤其是對于老年患者來說，患者身體功能下降，合并基礎(chǔ)疾病較多，預(yù)后較差，不僅危害患者健康及生命安全，還為家庭及社會帶來巨大負(fù)擔(dān)〔4〕。目前，如何有效預(yù)防急性缺血性腦卒中發(fā)生，降低致殘和死亡率已經(jīng)成為臨床研究中的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。正五聚蛋白(PTX)3屬于C-反應(yīng)蛋白(CRP)同家族炎癥反應(yīng)蛋白，由血管內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞在白細(xì)胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)作用下分泌的長鏈PTX分子,由顆粒型白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等合成，具有炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)作用，在免疫反應(yīng)中扮演重要角色〔5～7〕。研究表明PTX3可直接、準(zhǔn)確反映局部血管炎癥，而缺血性腦卒中發(fā)生后的炎癥反應(yīng)是缺血中心及周圍區(qū)神經(jīng)損傷發(fā)生的重要機(jī)制〔8〕。本研究通過觀察老年急性缺血性腦卒中患者血清PTX3水平變化，探討其用于老年急性缺血性腦卒中患者病情評估及預(yù)后預(yù)測價值，旨在為該病的早期治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1一般資料 選取2014年4月至2015年4月哈勵遜國際和平醫(yī)院100例首發(fā)急性缺血性腦卒中老年患者納入觀察組。其中男61例，女39例；年齡60～82歲，平均(72.06±7.06)歲；梗死部位：腦干8例，小腦7例，丘腦25例，側(cè)腦室旁10例，基底節(jié)區(qū)45例，腦葉5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合全國第四屆腦血管學(xué)術(shù)會議修訂的急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)〔9〕，經(jīng)顱腦 CT 及頭顱磁共振成像(MRI)確診；(2)年齡≥60歲；(3)首次發(fā)病，且發(fā)病時間低于24 h；(4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者及家屬知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心源性、小動脈病變導(dǎo)致的腦梗死；(2)既往腦出血、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血史；(3)心力衰竭、瓣膜性心臟病、心肌病患者；(4)合并血液系統(tǒng)或自身免疫性疾??；(5)合并惡性腫瘤；(6)服用炎癥抑制藥、免疫抑制劑、激素患者；(7)合并嚴(yán)重感染或慢性炎癥患者；(8)既往開顱手術(shù)史。并同時選擇醫(yī)院體檢的健康體檢者100例為對照組，其中男51例，女49例；年齡60～83歲，平均(72.15±6.94)歲。兩組性別、年齡無顯著差異(P>0.05)。

1.2臨床治療 入院后均給予易消化、清淡飲食，限制鈉鹽的攝入量，保證大便通暢，預(yù)防顱內(nèi)壓升高、預(yù)防腦水腫，依照患者呼吸、心率、血壓等情況進(jìn)行動脈或靜脈溶栓、抗血小板聚集治療等。

1.3一般資料采集 采集患者入院后基本臨床資料：①一般情況：性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、生命體征(體溫、呼吸、脈搏、血壓)、既往疾病史；②輔助檢查：血常規(guī)、血?dú)夥治?、影像學(xué)檢查、生化指標(biāo)等。

1.4標(biāo)本采集及檢測 觀察組入院后12 h內(nèi)抽取5 ml靜脈血，對照組于體檢當(dāng)日清晨空腹抽取5 ml靜脈血，2 h內(nèi)離心(4 000 r/min,3 min)取得血清，置于-80℃條件下保存待用，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清PTX3濃度，試劑盒由武漢優(yōu)爾生公司提供，操作步驟均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，儀器為邁瑞B(yǎng)S-490全自動生化分析儀。

1.5病灶直徑評估 根據(jù)入院前首次CT/MRI所示病灶直徑大小,以Adama分型法的標(biāo)準(zhǔn)〔10〕,將病灶直徑<1.5 cm者納入腔隙性梗死組，直徑1.5～3.0 cm者納入小梗死組，直徑>3.0 cm并累及2個腦解剖部位者納入大梗死組。

1.6疾病程度評估 所有患者在入院時采用美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS)〔11〕評價神經(jīng)功能缺損情況，從意識、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥進(jìn)行評價，評分0～42分，分?jǐn)?shù)越高，代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。NIHSS評分<5分者輕度組，5～20分者中度組，>20分者納入重度組。

1.7疾病預(yù)后評估 根據(jù)發(fā)病4個月的改良 Rankin 量表(mRS)評分〔12〕評價神經(jīng)功能預(yù)后，完全無癥狀計(jì)0分；有癥狀，但無明顯的功能障礙，可順利完成所有日常工作及生活計(jì)1分；輕度殘疾，不能完成所有病前活動，但可在無幫助下照料自身日常事務(wù)計(jì)2分；中度殘疾，需部分他人幫助，可獨(dú)立行走計(jì)3分；中重度殘疾，不可獨(dú)立行走，需他人幫助日常生活計(jì)4分；重度殘疾，需臥床，大小便失禁，生活完全依賴他人計(jì)5分，將mRS評分≤2 分者納入預(yù)后良好組，>2分者納入預(yù)后不良組。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行多組間F檢驗(yàn)，組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；χ2檢驗(yàn)及多元Logistic回歸分析和Spearman相關(guān)性分析。繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估血清PTX3水平檢測對急性缺血性腦卒中患者病情及預(yù)后的評估價值。

2 結(jié) 果

2.1觀察組與對照組血清PTX3表達(dá)比較 觀察組血清PTX3水平〔(4.22±0.41)ng/ml〕顯著高于對照組〔(1.26±0.15)ng/ml，P<0.05〕。

2.2影響急性缺血性腦卒中患者PTX3表達(dá)單因素分析 100例患者中將PTX3水平>4.22 ng/ml的患者納入高表達(dá)組，PTX3水平≤4.22 ng/ml的患者納入低表達(dá)組。不同性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史患者血清PTX3情況無顯著差異(P>0.05)；有高血壓史、糖尿病史、大梗死面積、神經(jīng)功能缺損程度較高、預(yù)后不良患者血清PTX3高表達(dá)比率顯著高于其他患者(P<0.05)。見表1。

表1 影響急性缺血性腦卒中患者PTX3表達(dá)單因素分析(n)

2.3影響老年急性缺血性腦卒中患者PTX3表達(dá)多因素分析 將上述因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)納入多因素Logistic回歸模型，以PTX3表達(dá)結(jié)果作為因變量，以上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)作為自變量并進(jìn)行賦值，高血壓史(否=0，是=1)、糖尿病史(否=0，是=1)、病灶面積(腔隙性梗死=0，小梗死=1，大梗死=2)、神經(jīng)功能缺損程度(輕度=0，中度=1，重度=2)、近期預(yù)后(良好=0，不良=1)，將該5個因素進(jìn)行多元 Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示高血壓史、糖尿病史、大面積病灶、重度神經(jīng)功能缺損、近期預(yù)后不良是急性缺血性腦卒中患者PTX3高表達(dá)的獨(dú)立危險因素。見表2。

表2 影響老年急性缺血性腦卒中患者PTX3表達(dá)多因素分析

2.4血清PTX3對梗死灶面積評估價值 大梗死組血清PTX3水平〔(5.43±0.34)ng/ml〕顯著高于小梗死組〔(4.11±0.31)ng/ml〕，小梗死組顯著高于腔隙性梗死組〔(2.99±0.25)ng/ml，P<0.05〕；血清PTX3鑒別大梗死與小梗死、小梗死與腔隙性梗死ROC曲線下面積(AUC)見表3、圖1。

表3 血清PTX3對梗死灶面積評估價值

大梗死與小梗死

2.5血清PTX3對患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度評估價值 神經(jīng)功能缺損重度組血清PTX3水平〔(5.61±0.49)ng/ml〕顯著高于中度組〔(4.83±0.38)ng/ml〕，中度組顯著高于輕度組〔(2.90±0.24)ng/ml，P<0.05〕；血清PTX3鑒別診斷輕度與中度缺損、中度與重度缺損ROC AUC。見圖1、表4。

表4 血清PTX3對患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度評估價值

2.6血清PTX3與患者梗死面積與神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度相關(guān)性 血清PTX3分別與患者梗死面積與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)(r=0.714、0.698，均P<0.05)。見圖2。

圖2 血清PTX3與梗死面積、神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)性

2.7血清PTX3對患者近期預(yù)后評估價值 預(yù)后良好組血清PTX3水平〔(3.55±0.35)ng/ml〕顯著低于預(yù)后不良組〔(5.11±0.41)ng/ml，P<0.05〕；血清PTX3對患者近期預(yù)后預(yù)測ROC AUC為0.739〔95%CI(0.641～0.837)〕，截點(diǎn)值4.35 ng/ml，靈敏度72.10%，特異度68.40%。見圖3。

圖3 血清PTX3對患者近期預(yù)后評估ROC曲線

3 討 論

研究表明炎性反應(yīng)在腦循環(huán)動脈粥樣硬化斑塊形成及磨損破裂中具有關(guān)鍵性作用〔13〕。PTX3是 PTX超家族中的新型炎癥因子，共由381個氨基酸構(gòu)成，主要在巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、活化的內(nèi)皮細(xì)胞、樹突細(xì)胞及其他細(xì)胞中生成〔14〕。一般來說，正常機(jī)體血清中的PTX3含量較低，但受到炎癥反應(yīng)刺激后，病變血管位置PTX3濃度迅速升高，并于6～18 h內(nèi)達(dá)到峰值，說明其可有效反映局部炎癥狀況〔15,16〕。此外，PTX3參與細(xì)胞凋亡、免疫、血管重塑過程，在心血管疾病領(lǐng)域具有重要意義。趙永剛等〔17〕研究表明急性缺血性腦卒中患者血漿 PTX3水平明顯高于正常人，PTX3水平在急性腦損傷包括缺血性和出血性腦卒中發(fā)生后,明顯增高， PTX3參與腦卒中發(fā)生過程。本研究與上述研究結(jié)果一致。急性缺血性腦卒中由于缺血缺氧致TNF-α、IL-1釋放增加，引起巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等大量表達(dá)PTX3。韓雪等〔18〕研究顯示腦卒中患者隨梗死面積增大，PTX3水平升高，與小面積梗死相比，大面積梗死患者PTX3表達(dá)顯著增高。本研究與上述研究結(jié)果一致。PTX3使炎性反應(yīng)加重，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘發(fā)機(jī)體補(bǔ)體、凝血系統(tǒng)激活，引發(fā)腦微循環(huán)障礙，促進(jìn)血液高凝狀態(tài)，加大血栓形成，另外PTX3可導(dǎo)致促纖維細(xì)胞生長因子的失活，使粥樣硬化管壁變薄，進(jìn)一步加重?fù)p傷〔19〕。本文分析 PTX-3對老年急性缺血性腦卒中患者梗死灶大小的評估價值，其鑒別大梗死與小梗死、小梗死與腔隙性梗死ROC AUC略低于Shindo等〔20〕研究結(jié)果，這可能是由于本研究納入的研究對象均為老年患者，合并高血壓、糖尿病者較多，對研究結(jié)果造成一定的影響。Augello等〔21〕研究比較急性缺血性腦卒中患者與對照組血清PTX3水平，急性缺血性腦卒中組血清PTX3水平明顯高于對照組，且增高程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究分析血清 PTX3水平在急性缺血性腦卒中患者病情嚴(yán)重程度中的評估價值，結(jié)果顯示血清 PTX3在評價輕度與中度及中度與重度腦損傷診斷價值較高。進(jìn)一步表明血清 PTX3水平與炎性反應(yīng)程度密切相關(guān)，可有效反映病情嚴(yán)重程度。急性缺血性腦卒中發(fā)生時炎癥反應(yīng)明顯，炎性信號激活小膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)典激活M1表型，誘發(fā)轉(zhuǎn)錄，核轉(zhuǎn)錄因子激活，進(jìn)一步促進(jìn)IL-1、TNF-α 等促炎性因子生成，促進(jìn)肝細(xì)胞hs-CRP生成，促進(jìn)產(chǎn)生PTX3加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦損傷程度加重〔22〕。

姜揚(yáng)等〔23〕研究顯示高水平PTX3意味著急性缺血性腦卒中患者遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸不良。本研究與上述研究結(jié)果一致。PTX3可促進(jìn)內(nèi)皮組織因子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血液高凝，加大血栓形成風(fēng)險。PTX3在氧化低密度脂蛋白形成中具有重要作用，加重內(nèi)皮損傷，抑制損傷修復(fù)。血清 PTX3水平升高導(dǎo)致多細(xì)胞結(jié)構(gòu)遭到破壞，影響細(xì)胞物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、信息傳遞、能量轉(zhuǎn)化過程，加重中樞神經(jīng)元損傷，影響腦代償功能及缺血區(qū)域的腦組織再灌注〔24〕。本研究分析血清PTX3在患者不良預(yù)后中的預(yù)測價值，ROC AUC高于Kanbay等〔25〕研究中hs-CRP對老年急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后中的評估效能(0.622)。缺血性腦卒中后，血清PTX3水平升高達(dá)峰值時間較hs-CRP早，作為心血管局部炎癥狀態(tài)新型標(biāo)志物，PTX3 濃度反映機(jī)體局部動脈壁損傷后的炎癥反應(yīng)，較肝臟生成的hs-CRP敏感度與特異度更高。

本研究也有一定不足，未從根源上探討PTX3影響缺血性腦卒中病情機(jī)制，此外，實(shí)驗(yàn)中血清PTX3只被測量一次，患者經(jīng)住院規(guī)律治療后，未對其血清PTX3進(jìn)行重復(fù)檢測，不能反映治療后不同時間段血清PTX3變化趨勢，分析不同時間段患者血清PTX3濃度與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，老年急性缺血性腦卒中患者血清PTX3 升高，其水平與患者病情嚴(yán)重程度與預(yù)后狀態(tài)密切相關(guān)，血清PTX3 可作為老年急性缺血性腦卒中患者病情評估和近期預(yù)后不良的預(yù)測因素之一，可能對缺血性腦卒中的診斷、治療、病情判定及預(yù)后預(yù)測提供一定的參考依據(jù)。