阿侖膦酸鈉聯合阿托伐他汀治療老年性骨質疏松療效及安全性的Meta分析

李麗 李進紅 馬瑜 付強強

(1上海市長寧區疾病預防控制中心，上海 200051；2同濟大學附屬楊浦醫院)

骨質疏松多發生在中老年人群，嚴重影響中老年的健康和生活質量。目前骨質疏松尚無良好的預防方法，發病主要采用藥物治療。阿侖膦酸鈉作為一種吸收性高的骨抑制劑，能有效對原發性骨質疏松進行預防〔1～3〕。阿托伐他汀是一種膽固醇在合成過程非常重要的限速酶〔4〕，是治療高膽固醇的主要藥物之一，近年來有報道阿托伐他汀具有促進新骨形成的作用，是一種極具潛在應用價值的治療骨質疏松的藥物〔5～8〕。目前，國內有研究采用阿侖膦酸鈉聯合他汀類藥物治療骨質疏松，但其是否真正改善了治療效果尚不能最終定論〔9〕。本研究采用Meta分析阿侖膦酸鈉聯合阿托伐他汀治療老年骨質疏松的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1研究類型 納入阿托伐他汀聯合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質疏松的隨機對照試驗(RCT)，語種限中、英文。

1.2研究對象 (1)診斷為骨質疏松者，經臨床檢驗得知腰椎骨密度測量值低于-2.5SD；(2)所有患者年齡55～75歲；(3)試驗組和對照組基線情況基本一致，具有可比性。

1.3干預措施 試驗組給予口服阿侖膦酸鈉聯合阿托伐他汀，對照組給予口服阿侖膦酸鈉，療程均為6個月。

1.4結局指標 (1)主要結局指標：①視覺模擬評分法(VAS)變化情況。采用VAS評定骨質疏松患者治療前后的疼痛情況，分數越高表示患者疼痛程度越重，分數越低表示患者疼痛程度較輕，改善情況良好，計算給藥前后VAS變化的平均值；②骨密度變化情況：采用雙能X線吸收儀(DXA)分別測量治療前、治療后前臂、腰椎正位、股骨頸、股骨粗隆的骨密度值，并比較治療前后骨密度值的變化情況； ③血清學指標的變化情況：檢測患者治療前后血磷(P)、血鈣(Ca)、血清Ⅰ型膠原氨基末端肽(NTx)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTx)水平，計算治療前后血清學指標的變化情況。(2)次要結局指標：評價藥物干預后相關不良反應發生率。

1.5排除標準 (1)重復發表文獻；(2)原始研究數據無法利用，聯系作者也不能獲得有用數據者；(3)原始研究不包含主要或次要結局指標者；(4)綜述、個案報道等。

1.6檢索策略 參考Cochrane協作網制定的RCT檢索策略，以“阿侖膦酸鈉、阿托伐他汀、骨質疏松、alendronate sodium、atorvastatin calcium、Senile Osteoporosis”為中、英文檢索詞，計算機檢索中國知網、維普、萬方、CBM、PubMed、Embase、Cochrane Library，查找阿侖膦酸鈉聯合阿托伐他汀治療骨質疏松的相關RCT，檢索時限從建庫到2018年5月，并輔以追溯納入文獻的參考文獻。

1.7資料提取和文獻質量評價 由2名研究者進行獨立篩選文獻，提取資料，將兩人結果進行交叉核對，如果遇到分歧則需要通過共同討論或與第三方協商確定結果。方法學質量評價參照Cochrane偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。

1.8統計分析 通過 RevMan5.3.5軟件進行Meta分析。計量資料采用MD及其95%CI，計數資料采用比值比(OR)及其95%CI表示。對各研究進行異質性檢驗，若各研究結果之間不存在異質性或異質性較小(I2≤50%，P≥0.1)，則采用固定效應模型計算合并效應量；若異質性較大(I2>50%，P<0.1)，進一步分析異質性產生的來源和原因，排除明顯的臨床異質性影響后，如僅有統計學異質性時，采用隨機效應模型合并效應量，否則僅行描述性分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 通過數據庫檢索獲得相關文獻262篇及其他資源補充文獻10篇；剔重后獲得文獻221篇，閱讀文題和摘要初篩排除170篇，閱讀全文復篩排除42篇，最終納入定性合成文獻9篇〔9～17〕，均為中文文獻。

2.2納入文獻基本特征分析 共1 272例病例納入，見表1。

表1 納入文獻基本特征分析

2.3文獻質量評價 納入文獻絕大部分未報告具體的隨機方法，分配隱藏，存在選擇、實施和測量的偏倚風險較大，見圖1。

圖1 總體文獻質量評價

2.4Meta分析結果

2.4.1VAS評分變化情況比較 6個研究〔9,11,12,14～16〕報道了骨質疏松患者治療前后VAS變化情況，分析顯示各研究結果間存在較大統計學異質性(P<0.001，I2=86)，因此采用隨機效應模型。結果顯示治療前后VAS的減低值，差異有統計學意義〔MD=-1.77，95%CI(-1.77,0.74)，P<0.000 01〕，見圖2。

圖2 試驗組和對照組VAS變化情況比較

2.4.2骨密度變化情況比較 6項研究〔10～14〕報道了前臂骨密度變化情況，結果顯示〔MD=0.12，95%CI(0.05,0.20)，P=0.002〕，以上結果顯示治療前后兩組骨密度的增加值有顯著統計學差異，見圖3。9個研究〔9～17〕報道了治療前后腰椎、股骨頸、股骨粗隆骨密度的變化情況，因研究結果間均存在統計學異質性，采用隨機效應模型，結果分別為腰椎骨密度〔MD=0.10，95%CI(0.06,0.14)，P<0.000 01〕，股骨頸骨密度〔MD=0.09，95%CI(0.06,0.12)，P<0.000 01〕，股骨粗隆骨密度〔MD=0.07，95%CI(0.05,0.08)，P<0.000 01〕，見圖4～6。

圖3 試驗組和對照組前臂骨密度變化

圖4 試驗組和對照組腰椎骨密度變化

圖6 試驗組和對照組股骨粗隆骨密度變化

2.4.3血清學指標變化情況比較 3項研究〔9,12,16〕報道了P和Ca的變化情況，各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型。結果顯示兩組P〔MD=0.07，95%CI(0.02,0.12),P=0.009〕差異有統計學意義，Ca差異無統計學意義〔MD=0.07，95%CI(-0.13,0.07)，P=0.53〕。見圖7，圖8。

圖7 試驗組和對照組血磷變化

圖8 試驗組和對照組血鈣變化

2項研究〔9,16〕報道了NTX和CTX的變化情況，結果顯示兩組NTX〔MD=-2.87，95%CI(-3.77,-1.98)，P<0.000 01〕、CTX〔MD=-3.98，95%CI(-4.05,-3.90)，P<0.000 01〕，差異均有統計學意義，見圖9，圖10。

圖9 試驗組和對照組NTX變化

圖10 試驗組和對照組CTX變化

2.4.4兩種藥物不良反應發生率比較 9個研究〔9～17〕報道了兩種藥物的相關不良反應，各研究結果間統計學異質性較小(P=0.01，I2=60%)，采用隨機效應模型。結果顯示兩組〔OR=086，95%CI(0.52，1.44)，P=0.45〕差異無統計學意義，見圖11。

圖11 試驗組和對照組不良反應發生率比較

3 討 論

阿侖膦酸鈉作為一種第三代雙磷酸鹽藥物，目前臨床主要用于治療骨質疏松等疾病，藥物機制可能是其一種骨代謝調節劑，當藥物進入體內后與骨內羥磷灰石有強親和力，從而產生對骨細胞活性和骨吸收的有效抑制〔4〕。而他汀類藥物目前主要作為一種全面的降脂藥物應用于臨床。近年來，研究發現他汀類藥物具有多方面非降脂作用，其中包括血栓形成，治療骨質疏松、抗老年癡呆等多種作用。有研究發現，他汀類藥物在一定程度上能夠促進骨骼微結構的恢復、使骨骼強度得到有效提升〔12〕。目前國內已經有部分研究者對阿侖膦酸鈉聯合阿托伐他汀治療骨質疏松的療效做了相關研究，但還沒有有統一明確的結論。

本文對目前已經發表的阿侖膦酸鈉聯合阿托伐他汀治療骨質疏松的臨床研究進行了Meta分析，研究結果說明阿侖膦酸鈉聯合阿托伐他汀鈣片改善患者骨質疏松癥狀在一定程度上效果優于阿侖膦酸鈉單獨治療，原因可能是由于聯合治療不僅抑制了骨量礦化和丟失，也促進了成骨細胞的生成和抑制破骨細胞的作用，進而共同促進了骨密度的恢復。NTX、CTX是骨代謝標志物，能夠從一定程度上間接反映骨質疏松程度及藥物治療的效果，說明聯合用藥明顯改善了患者骨代謝，對于骨質疏松患者的骨密度恢復具有非常重要的意義。另外本研究結果顯示不良反應方面主要集中在腹脹、惡心、便秘等消化道癥狀，結果提示聯合用藥并未增加患者不良反應的發生概率，其安全性較高。

本系統評價局限性：本研究共納入9項研究全部為中文研究，文獻質量偏低，缺乏大樣本、高質量、標準化的RCT。此外，由于納入研究中兩種藥物的使用劑量不盡相同，且納入患者在疾病構成方面存在一定差異，可能影響Meta分析結果的可靠性和結論的外推性，因此盡管現有證據支持聯合用藥的效果要優于單獨使用阿侖膦酸鈉，但也存在一定的局限性，還缺少大樣本的臨床試驗為二次評價提供高質量的研究證據，以更好評價其療效。