醒腦開竅針法聯合依達拉奉治療急性腦出血的療效觀察及對血清OPN、CGRP水平的影響

王愛麗,王雪,朱太卿

（河南中醫藥大學鄭州人民醫院,鄭州 450002）

急性腦出血為神經內科常見危重急癥,具有起病急、高致殘與致死率等特點,嚴重威脅健康[1-2]。生命體征較穩定、出血量不多的急性腦出血患者常采取內科保守治療,以脫水降顱壓、改善腦循環、維持水電解質平衡等常規治療為主,雖可減輕患者病情,但整體效果不佳。依達拉奉為自由基清除劑,能保護神經元細胞,減輕炎癥與氧化應激反應,同時緩解神經功能損傷[3]。近年來,中醫輔助治療腦出血逐漸受到臨床重視,針刺是中醫外治方法之一,針刺應用于急性期腦出血患者可減輕患者神經功能損傷,并可提高療效[4]。相關研究報道,骨橋蛋白（osteopontin, OPN）、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide,CGRP）在急性腦出血發生、進展中具有重要作用,可作為評價病情、預后的重要生物學指標[5-6]。基于此,本研究通過隨機對照試驗觀察醒腦開竅針刺法聯合依達拉奉治療急性腦出血的臨床療效及其對血清 OPN、CGRP水平的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年2月鄭州人民醫院就診的急性腦出血患者 114例,采用隨機數字表法分為聯合組、對照A組和對照B組,每組38例。3組一般資料（性別、年齡、發病時間、出血量、出血部位、合并癥）比較,差異均無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性,詳見表1。本研究經鄭州人民醫院倫理委員會批準（倫理批號20200108）。

表1 3組一般資料比較

1.2 診斷標準

符合《中國腦出血診治指南（2014）》[7]中急性腦出血有關診斷標準,且經頭顱CT檢查確診。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準;②發病時間＜24 h;③格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale, GCS）評分＞7分;④患者家屬知曉本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①合并肝、腎、心等臟器功能嚴重異常者;②合并惡性腫瘤、傳染性疾病者;③需采取外科手術治療者;④繼發性腦出血者;⑤合并造血系統、精神系統、免疫系統疾病者;⑥哺乳、妊娠期者;⑦存在針刺禁忌或對依達拉奉過敏者。

2 治療方法

3組均予以吸氧、脫水降顱壓、改善腦循環、鎮靜、控制血壓與血糖、維持水電解質平衡的常規治療。

2.1 對照A組

予依達拉奉（吉林省博大制藥股份有限公司,國藥準字H20070051）注射液30 mg溶于100 mL生理鹽水中,靜脈滴注,每日2次。連續治療2周。

2.2 對照B組

予醒腦開竅針刺治療。主穴取雙側三陰交、內關及水溝;配穴取雙側合谷、委中、尺澤和極泉。穴位處皮膚常規消毒后,用一次性無菌針灸針對穴位進行針刺。先直刺兩側內關,深度0.3～0.5寸,采取雀啄瀉法,以微微流淚或眼球濕潤為宜;再刺三陰交,沿著脛骨內側緣和皮膚呈45°角進針約1.0～1.5寸,采取提插補法,至下肢抽動 3次;斜刺水溝,朝鼻中隔方向進針0.3～0.5寸,采取重雀啄法,以微微流淚或眼球濕潤為宜;直刺極泉,于原穴位置下方1寸心經上選取穴位,進針1.0～1.5寸,采取提插瀉法,直至上肢抽動3次;直刺尺澤穴,屈肘呈120°,進針約1.0寸,采取提插瀉法,至前臂、手指抽動3次;直刺委中穴,仰臥直腿抬高,于原穴位置朝大腿方向向上移動1.0寸膀胱經上取穴,進針1.5寸,采取提插瀉法,至下肢抽動3次;針刺合谷時針向三間處,用提插瀉法,至食指抽動3次。得氣后留針0.5 h,每日1次,連續治療5 d后休息2 d。連續治療2周。

2.3 聯合組

予以醒腦開竅針刺聯合依達拉奉治療。醒腦開竅針刺的取穴與操作方法同對照 B組,依達拉奉治療方法與劑量同對照A組。連續治療2周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 實驗室指標

分別于治療前后采集兩組患者5 mL晨起時空腹靜脈血,以3000 r/min轉速離心10 min,提取上清液,放置于-80 ℃冰箱內凍存待檢。采用免疫散射比濁法檢測血清超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP）水平,電化學發光法測定血清白細胞介素（interleukin, IL）-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α水平,硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平,黃嘌呤氧化酶法測定血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）水平,酶聯免疫吸附法測定血清OPN、CGRP水平。檢測試劑盒均購于北京易科攀博生物科技有限公司,并嚴格按試劑盒說明書執行。

3.1.2 神經功能缺損程度

治療前后分別采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale,NIHSS）[8]評估,總分0～45分,總分越低缺損程度越輕。

3.1.3 昏迷程度

治療前后分別采用GCS量表[9]評價,總分3～15分,總分越低昏迷程度越嚴重。

3.1.4 日常生活能力

治療前后分別采用日常生活活動能力量表（Barthel index, BI）[10]評定,總分 0～100 分,總分越低日常生活能力越差。

3.1.5 腦血流動力學

治療前后分別采用經顱多普勒血流分析儀（北京歐瑞瑞鑫科技發展有限公司,Ory9900）檢測兩組平均血流速度（Vm）、搏動指數（PI）、阻力指數（RI）水平。

3.2 療效標準[11]

基本痊愈：NIHSS評分降低≥91%,病殘等級0級。

顯效：NIHSS評分下降46%～90%,病殘等級Ⅰ～Ⅲ級。

有效：NIHSS評分下降18%～45%。

無效：NIHSS評分下降＜18%。

總有效率＝[（基本痊愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總例數]×100%。

3.3 統計學方法

采用SPSS22.0統計軟件進行數據統計處理。符合正態分布且方差齊的計量資料以均數±標準差表示,多組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用SNK-q檢驗。計數資料組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 3組臨床療效比較

治療后,聯合組總有效率為94.7%,高于對照A組、對照B組的76.3%、73.7%,差異具有統計學意義（χ2＝6.654,P＝0.036＜0.05）。詳見表 2。

表2 兩組臨床療效比較 （例）

3.4.2 3組NIHSS、GCS、BI評分比較

3組治療前NIHSS、GCS、BI評分比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后,3組 NIHSS評分較治療前降低（P＜0.05）,且聯合組低于對照A組和B組（P＜0.05）;3 組 GCS、BI 評分較治療前升高（P＜0.05）,且聯合組高于對照A組和B組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組NIHSS、GCS、BI評分比較（每組38例）（±s,分）

表3 兩組NIHSS、GCS、BI評分比較（每組38例）（±s,分）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

時間 組別 NIHSS評分 GCS評分 BI評分治療前聯合組 18.29±2.83 10.27±2.49 23.86±4.97對照A組 17.58±3.04 10.59±2.65 24.63±5.48對照A組 17.96±3.25 10.38±2.23 24.09±4.56 F值 0.517 0.166 0.236 P值 0.598 0.848 0.790治療后聯合組 7.83±1.261） 14.06±0.821） 56.58±7.041）對照A組 10.06±1.471） 12.87±1.601） 50.49±6.131）對照A組 12.64±1.821） 12.26±1.841） 48.75±5.801）F值 93.549 14.436 15.955 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3.4.3 兩組腦血流動力學比較

3組治療前Vm、PI、RI比較,差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后,3組Vm、PI水平均較治療前提高（P＜0.05）,且聯合組高于對照 A 組和 B 組（P＜0.05）;3組RI水平較治療前降低（P＜0.05）,且聯合組低于對照A組和B組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組腦血流動力學比較（每組38例） （±s）

表4 兩組腦血流動力學比較（每組38例） （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

時間 組別 Vm（cm/s） PI RI治療前聯合組 39.71±5.85 1.10±0.15 1.64±0.21對照A組 40.60±5.26 1.13±0.12 1.60±0.19對照A組 40.05±5.49 1.11±0.14 1.62±0.17 F值 0.250 0.471 0.418 P值 0.779 0.626 0.659治療后聯合組 48.62±6.271） 1.38±0.191） 1.26±0.111）對照A組 45.09±5.831） 1.27±0.171） 1.35±0.131）對照A組 43.76±5.711） 1.22±0.161） 1.43±0.151）F值 6.790 8.431 16.012 P值 0.002 ＜0.001 ＜0.001

3.4.4 兩組血清氧化應激指標比較

3組治療前血清MDA、SOD水平比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后,3組血清MDA水平較治療前降低（P＜0.05）,且聯合組低于對照A組和B組（P＜0.05）;3組血清 SOD水平較治療前升高（P＜0.05）,且聯合組高于對照A組和B組（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組血清氧化應激指標比較（每組38例） （±s）

表5 兩組血清氧化應激指標比較（每組38例） （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

時間 組別 MDA（mmol/L） SOD（U/mL）治療前聯合組 9.76±1.92 73.84±5.29對照A組 9.58±2.07 74.70±5.02對照A組 9.64±1.98 74.16±4.81 F值 0.081 0.282 P值 0.923 0.755治療后聯合組 6.19±1.251） 105.12±6.041）對照 A 組 7.32±1.411） 91.96±5.701）對照 A 組 8.06±1.671） 86.48±5.391）F值 15.949 106.736 P值 ＜0.001 ＜0.001

3.4.5 兩組血清OPN、CGRP水平比較

3組治療前血清OPN、CGRP水平比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后,3組血清OPN水平較治療前降低（P＜0.05）,且聯合組低于對照A組和B組（P＜0.05）;3組血清CGRP水平較治療前升高（P＜0.05）,且聯合組高于對照A組和B組（P＜0.05）。詳見表6。

表6 兩組血清OPN、CGRP水平比較（每組38例） （±s）

表6 兩組血清OPN、CGRP水平比較（每組38例） （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

時間 組別 OPN（ng/mL） CGRP（pg/mL）治療前聯合組 8.03±1.49 38.07±10.39對照A組 7.72±1.26 39.25±11.60對照A組 7.85±1.37 38.74±10.52 F值 0.486 0.113 P值 0.616 0.893治療后聯合組 5.58±1.031） 74.02±14.731）對照 A 組 6.64±1.181） 65.18±12.921）對照 A 組 7.12±1.271） 62.98±11.851）F值 17.409 7.424 P值 ＜0.001 ＜0.001

3.4.6 兩組血清炎癥因子水平比較

3組治療前血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α水平比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后,3組血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α水平均較治療前明顯降低（P＜0.05）,且聯合組顯著低于對照A組和B組（P＜0.05）。詳見表7。

表7 兩組血清炎癥因子水平比較（每組38例） （±s）

表7 兩組血清炎癥因子水平比較（每組38例） （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

時間 組別 hs-CRP（mg/L） IL-1β（pg/mL） TNF-α（ng/L）治療前聯合組 39.27±5.13 279.43±31.21 129.62±12.83對照A組 38.52±4.26 276.26±29.08 127.45±13.41對照A組 38.39±4.80 278.05±30.14 128.36±14.02 F值 0.381 0.106 0.250 P值 0.684 0.900 0.779治療后聯合組 7.36±1.891） 214.02±22.861） 106.40±7.291）對照 A 組 11.35±2.081） 237.28±26.491） 113.31±8.681）對照 A 組 13.41±2.321） 249.93±25.051） 115.57±9.151）F值 81.211 20.424 12.261 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

4 討論

急性腦出血引起腦損害為一種復雜的病理過程,腦出血可造成顱內血腫,血腫占位可壓迫附近腦組織,導致腦血流動力學障礙,腦血管血流量降低,致使黃嘌呤反應體系激活,生成大量自由基,促使顱內水腫產生,引起全身炎癥反應,致使患者病情惡化[12-14]。如何有效減輕炎癥與氧化應激反應、改善腦血流動力學、減輕腦損傷為疾病治療關鍵。

依達拉奉相對分子質量小,易于穿過血腦屏障,清除腦組織中高細胞毒性羥自由基,降低 Caspase-3等促細胞凋亡基因水平與MDA活性度,減輕腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞氧化損傷,改善血液循環,防止遲發性神經元凋亡,降低神經功能損傷程度,保護受損腦組織;且其可降低黃嘌呤氧化酶活性度,抑制白三烯等炎性介質表達,阻斷炎癥級聯反應,緩解腦血腫,減輕患者病情[15]。劉志華等[16]研究指出,單獨應用依達拉奉治療急性腦出血的總有效率為72.3%。本研究結果中,單獨應用依達拉奉治療急性腦出血的總有效率為76.3%,與上述研究相近。提示單獨應用依達拉奉治療療效尚可,但仍有進一步提升空間。

中醫學理論認為,急性腦出血屬中醫學“中風”“卒中”范疇,根本病機為“竅閉神匿、神不導氣”,使元神無所附,肢無所用,在治療時應遵循醒腦開竅的基本法則[17]。黃彩鳳等[18]研究指出,應用醒腦開竅針刺法輔助治療腦出血可促進患者神經功能恢復,提高療效。本研究發現,應用醒腦開竅針刺法聯合依達拉奉治療急性腦出血患者總有效率達 94.7%,且治療后患者腦血流動力學情況、日常生活能力改善更明顯,神經功能缺損與昏迷程度減輕更顯著。分析其原因在于,醒腦開竅針刺法選穴中以“啟閉開竅”改善腦功能穴位為主,疏通經絡穴位為輔,其中水溝穴屬督脈穴位,手足陽明交會處,針刺督脈可健腦安神、開竅啟閉;內關為八脈交會穴,與陰維脈相通,針刺可疏通氣血、養心安神;三陰交為少陰、厥陰、太陰交會處,針刺可益腎養肝、生髓,促進大腦生理功能恢復;同時,針刺委中、尺澤、極泉3個配穴可疏通經絡,最終起到醒腦開竅作用,促進患者病情恢復。現代研究也指出,醒腦開竅針刺法能激發血管自身調節作用,減輕腦血管異常收縮痙攣,促進腦部血管擴張,調節腦血流動力學,改善腦血液循環;且能加速腦組織與血一氧化氮生成,增強SOD活性度,緩解自由基損傷,減輕炎癥反應,抑制腦細胞凋亡、壞死,改善大腦神經功能[19]。

此外,MDA、SOD均為重要氧化應激指標,其中MDA為氧化終端產物,與機體氧化應激程度呈正相關,表達增高可加速胺類氧化代謝,造成神經功能損傷;SOD為抗氧化酶,可清除機體內自由基,防止細胞受到自由基損傷[20]。hs-CRP、IL-1β、TNF-α均為重要炎癥因子,表達高低與機體炎癥反應嚴重程度呈相關,表達增高可加重顱內血腫,加劇神經損傷[21-22]。本研究發現,應用醒腦開竅針刺法聯合依達拉奉治療后患者血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α、MDA降低,血清SOD水平提高更顯著。表明應用醒腦開竅針刺法聯合依達拉奉治療可更有效減輕機體炎癥與氧化應激反應。分析原因可能與醒腦開竅針刺法、依達拉奉均可起到抗炎、抗氧化作用,結合使用可起到協同增效作用有關。CGRP為具有較強血管活性的神經多肽,在產生腦出血后,血腫占位造成腦組織損傷,神經血管對CGRP分泌作用減弱,且下丘腦-垂體-甲狀腺軸也遭受損傷,致使CGRP生成明顯減少,且其表達與腦出血病情密切相關[23]。OPN為非膠原性骨基質糖蛋白之一,可參與骨基質礦化及吸收過程,高表達可起到抗炎、抗氧化作用,且能促進神經母細胞增殖及遷移,加速神經再生,在腦出血發生后表達可代償性增高[24]。由本研究可知,應用醒腦開竅針刺法聯合依達拉奉治療后血清CGRP水平提高、OPN水平降低更明顯。提示應用醒腦開竅針刺法聯合依達拉奉治療可調節血清OPN、CGRP水平,亦從側面證實該方案治療有效性。分析原因可能與采取醒腦開竅針刺法、依達拉奉聯合治療后腦血腫、腦血管功能顯著改善、炎性反應顯著減輕有關,但具體機制仍需進一步分析。

綜上,醒腦開竅針刺法聯合依達拉奉治療急性腦出血可改善患者腦血流動力學,減輕炎癥與氧化應激反應,調節血清OPN、CGRP水平,緩解神經功能缺損與昏迷程度,提升日常生活能力,療效優于單純醒腦開竅針刺或依達拉奉的治療。