四逆散加減治療胃食管反流咳嗽的Meta分析

蔡昕鈺 劉希萍

胃食管反流咳嗽(Gastroesophageal Reflux Cough, GERC)是指胃及十二指腸內容物，如胃酸逆流進入食管而引起的咳嗽，為胃食管反流(GERD)食管外的癥狀表現[1]，是GERD的一種特殊類型，其發病機制尚不明確。社區調查顯示我國慢性咳嗽患病率在10%以上[2]，GERC占慢性咳嗽病因的20%～40%[3]，是僅次于咳嗽變異性哮喘(CVA)、鼻滴注后綜合征(PNDS)的常見病因[1]。據美國研究報道，GERC患者的治療費用約為GERD患者的4倍以上[4]，造成了較大的經濟壓力。因此，積極探索治療GERC的有效手段，已成為臨床的迫切需要。

目前, 西醫多采用抗生素、抗組胺、糖皮質激素、抑酸劑、促胃動力藥、止咳化痰等藥物治療GERC[5]，但臨床應用時常伴隨諸多不良反應，且病情易于反復。GERC在中醫中歸為“內傷咳嗽”的范疇[6]?，F代中醫學研究發現GERC多與肝脾有關[7]，故中醫藥治療多以疏肝理脾為主，利肺止咳為輔，具有不良作用較小、安全性較高、價格便宜的優點，可通過多途徑、多靶點起效，在慢性咳嗽治療中具有一定特色及優勢?，F已有研究表明四逆散合左金丸可通過TNF信號通路，雌激素信號通路，IL-17信號通路等治療GERD，且療效較佳[8]。自古以來四逆散便為“內疏柔相合，以適肝性； 升降并用，肝脾共調”的代表方，現代臨床上用于治療GERC、心血管疾病、消化性潰瘍、痛經等[9]，療效確切但仍缺乏高質量、高級別的循證醫學證據。相關研究表明四逆散可提高6-酮-前列腺素F1α含量(6-keto-PGF1α)、胃組織超氧化物歧化酶(SOD)水平和降低胃液總酸度、抑制胃組織丙二醛(MDA)水平來保護胃黏膜[10]，使GERC癥狀得以緩解，這為其防治GERC提供了一定的科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準①研究對象：所有患者的臨床診斷均與GERC的診斷標準相符，且無年齡、性別、種族限制。診斷標準參照《咳嗽的診斷與治療指南(2009版)》。②研究類型：臨床隨機對照試驗(RCTs)，語言限定為英文或中文。③干預措施：試驗組用四逆散加減進行治療，對照組采用常規的西藥治療，如使用PPI等。④結局指標：主要結局指標為臨床有效率，痰細胞相關介質(IL-8、SP)水平；次要結局指標為生活質量評分，胃鏡下療效，不良反應。

1.2 排除標準①聯系作者后仍無法獲取全文的文章。②重復發表的文章。③涉嫌抄襲，可信度較低的文章。

1.3 檢索策略檢索的中文數據庫包括中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(Wanfang)、維普資訊中文科技期刊數據庫(VIP)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)；英文數據庫包括Web of Science、PubMed、EMBASE文獻數據庫。中文數據庫以四逆散、胃食道反流咳嗽、GERC為檢索詞進行檢索；英文數據庫用Sini, gastroesophageal reflux cough, GERC作為檢索詞進行檢索。依據不同數據庫的情況，選用主題詞、關鍵詞、題名和摘要等方法進行查找。其檢索年限均為從建庫至2020年7月23日。

1.4 文獻篩選與資料提取將檢索出來的文獻下載并導入至NoteExpress 3.0中，由2名研究員嚴格根據文獻納入、排除標準獨立篩選文獻。初次篩選排除重復文獻；二次篩選通過閱讀標題、摘要，篩除不符合納入標準的文獻；最后閱讀全文，篩選符合要求的文獻。如2位研究員對文獻納入存在分歧，則相互交流討論或者尋求第3位研究員的意見，從而確定最終納入的文獻。運用Word 2016制作資料提取表來提取文獻基本內容，包括發表年份、病例數、男女比例、干預措施、結局指標、療程等。

1.5 偏倚風險評估2名研究員應用Cochrane協作網“偏倚風險”評估工具評價納入文獻質量，如2位研究員對偏倚結果存在分歧，則通過相互討論或交由第3位研究員評估解決，直至達成一致意見。本次Cochrane風險評估工具包含7個指標：隨機分配方法；分配方案隱藏；實施偏倚；測量偏倚；隨訪偏倚；報告偏倚；其他偏倚，得出的偏倚結果包括“低偏倚風險”“高偏倚風險”及“偏倚風險不確定”。

1.6 統計學方法使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件對研究結果進行統計分析。二分類變量用95%的可信區間(CI)及比值比(OR)表示；連續變量以95%的可信區間(CI)及均數差(MD)表示，但當試驗間平均值相差較大時需用標準化均數差(SMD)表示。通過I2值來判定納入研究結果間的統計學異質性大小，若I2≤50%，則認為納入研究間統計學異質性較低，運用固定效應模型來進行Meta分析；若I2>50%，則認為差異存在統計學意義，運用隨機效應模型進行Meta分析；當I2>75%，不進行效應量合并，只對結果做定性描述。如果納入文獻≥10篇，則運用倒漏斗圖分析納入研究的出版性偏倚情況。

2 結果

2.1 檢索結果初次檢索得到有關文獻235篇，經Note Express軟件查重后，刪除109篇；進一步閱讀文章標題、摘要，剔除文獻117篇，其中非臨床研究及非治療性文獻40篇，試驗組不符合納入標準63篇，非本研究相關疾病14篇。對剩余9篇文獻進行全文閱讀，不符合納入標準2篇，最終納入的文獻數量為7篇[11-17]，均為RCTs試驗，且均為中文文獻。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征共納入7篇文獻[11-17]，其研究均為在中國進行的RCTs。共計619例樣本量，其中試驗組313例，對照組306例，受試者年齡區間19～80歲，男女比例338∶281，對照組和治療組基線差異無統計學意義。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 偏倚風險評估Cochrane風險評估工具評價文獻質量：①隨機分配方法：7篇納入文獻均采用隨機對照試驗，其中2篇分別采用隨機數字表法和遠程隨機化法進行，故判定為“低偏倚風險”[11,17]；1篇文獻按就診的次序隨機分組，故判定為“高偏倚風險”[13]；其余4篇只提及隨機分組，但未提及操作方法，故判定為“偏倚風險不確定”[12,14-16]。②分配方案隱藏：1篇文獻提及分配隱藏，故為“低偏倚風險”[17]；其余文獻均未提及所采用的隱藏方法，故判定為“偏倚風險不確定”[11-16]。③實施偏倚：所有文獻未提及盲法，且依據研究實施的干預方法，不可能對醫務人員及參與者施行盲法，故所有文獻的實施偏倚均為“高偏倚風險”。④測量偏倚：納入文獻均未提及對結果測量者實施盲法，故均為“偏倚風險不確定”。⑤隨訪偏倚：共2篇無法判斷是否有失訪的現象，故判斷為“偏倚風險不確定”[13,16]；4篇文獻無失訪現象，故判斷為“低偏倚風險”[12,14,15,17]；1篇雖然受訪人數有缺失，但不影響整體結果，故也判斷為“低偏倚風險”[11]。⑥報告偏倚：共4篇未表明不良反應的情況，故其報告偏倚為“高偏倚風險”[11-13,15]；其余3篇報告了不良反應，但由于不清楚是否存在其他未陳述數據，故判定為“偏倚風險不確定”[14,16,17]。⑦所有文獻不確定是否還有其他可以引起偏倚的數據，故均判斷為“偏倚風險不確定”。納入文獻的偏倚風險評估狀況詳見圖2、圖3。

圖2 納入研究偏倚風險評估情況

圖3 納入研究偏倚風險評估情況

2.4 結局指標

2.4.1 臨床有效率臨床有效率指標中，其試驗組和對照組受試者分別為313例及306例。試驗組治療的臨床有效率為92.97%(291/313)，對照組治療的臨床有效率為80.72%(247/306)。臨床有效率的異質性檢驗小(I2=0%)，因而采用固定效應模型，統計結果顯示：[OR=3.15, 95%CI(1.88,5.28),P<0.0001]，組間差異有統計學意義,提示試驗組四逆散加減臨床有效率優于常規西藥。見圖4。

圖4 四逆散加減治療GERC患者臨床有效率的森林圖

2.4.2 痰細胞相關介質所有文獻中共3項[11,16,17]研究了試驗組與對照組在治療前后相關介質水平變化，主要是IL-8及SP的變化，其中試驗組116例，對照組113例。IL-8研究間的異質性較低(I2=0%)，采用固定效應模型，統計結果顯示：[MD=-11.75, 95%CI(-14.61,-8.89),P<0.00001]，組間差異有統計學意義，提示試驗組中藥四逆散加減降低IL-8水平優于常規西藥。見圖5。SP研究間的異質性較低(I2=0%)，采用固定效應模型，其中試驗組116例，對照組113例。由于其中1項研究的平均值與其余2項相差較大，故用SMD指標表示。統計結果顯示：[SMD=-1.86,95%CI(-2.17,-1.54),P<0.00001]，組間差異有統計學意義，提示試驗組四逆散加減降低SP水平優于常規的西藥。見圖6。

圖5 四逆散加減治療GERC患者IL-8的森林圖

圖6 四逆散加減治療GERC患者SP的森林圖

2.4.3 生活質量評分(LCQ)共3項研究[11,16,17]報道了結局指標LCQ，結果顯示研究間的異質性較大(I2=51%)，故采用隨機效應模型。對研究進行敏感性分析，判斷異質性來源為張天濤等[11]的研究，可能為治療前LCQ指標差異較大導致的。統計結果顯示：[MD=3.02, 95%CI(1.90,4.13),P<0.00001]，組間差異有統計學意義，提示試驗組四逆散加減提升LCQ優于常規西藥。見圖7。

圖7 四逆散加減治療GERC患者LCQ的森林圖

2.4.4 胃鏡下療效共2項研究[12,15]報道了這一結局指標，統計分析采用二分類變量，對比試驗組與對照組胃鏡0級、I級的患者總量。研究間異質性較低(I2=0%)，故采用固定效應模型，統計結果顯示：[OR=1.90, 95%CI(1.06,3.41),P=0.03]，組間差異具有統計學意義，提示試驗組四逆散加減胃鏡下療效優于常規西藥。見圖8。

圖8 四逆散加減治療GERC患者胃鏡下療效的森林圖

2.4.5 不良反應納入文獻中，有3篇[14,16,17]研究提及不良反應情況，但均表明未出現明顯不良反應，故可認為四逆散加減治療GERC安全性較高。

2.5 發表偏倚根據預先設定，納入研究≥10篇的Meta分析需要進行倒漏斗圖分析，本次研究納入文獻7篇，故未進行此項分析。

3 討論

3.1 證據總結本次Meta分析涉及7個隨機對照試驗[11-17],共619例GERC患者，其中試驗組313例，對照組306例。在結局指標中報道了主要結局指標：臨床有效率，痰細胞相關介質(IL-8、SP)水平；次要結局指標：生活質量評分，胃鏡下療效，不良反應。Meta分析結果顯示，四逆散加減在提高臨床有效率，改善胃鏡下療效，降低IL-8、SP水平，提高生活質量方面優于常規西藥治療。共3項研究[14,16,17]提及不良反應情況，但均表明未出現明顯不良反應，提示四逆散加減的安全性較高。

3.2 局限性和展望本次系統評價的局限性在于：①納入文獻的質量偏低，提及隨機方法、盲法的文獻較少，存在多種偏倚風險。②關于四逆散加減治療GERC的文獻數量十分有限，每個研究所納入的樣本量數量大多在100例以下。③納入研究的結局指標較為分散，較難進行數據合并，可能導致得出的結論較為片面。④納入的文獻均為中文RCTs。⑤中藥湯劑的使用劑量尚未統一標準化，無法確定合理的劑量，無法確定最佳的療效和使用安全性。⑥各研究中湯劑的藥物不一致，可能影響療效及其安全性。在設計研究方法時，研究人員應盡量使用盲法，并且詳細描述隨機序列產生及隱藏方案，還應設定多項結局指標盡量完善自己的研究，提高研究質量，如可以增加“飯后咳嗽”這一結局指標，相應研究表明，由于食物會增加反流，加重胃食管反流的癥狀，飯后咳嗽作為GERC的預測因子，具有很高的特異性[18]。四逆散由柴胡、芍藥、枳實及甘草4味藥組成，其臨證運用頗為廣泛，不僅可應用于消化系統疾病、婦科疾病等，還逐漸應用于糖尿病、腫瘤等疾病[19]，后續可深入研究其他應用，充分發揮中醫藥在現代臨床中的功用。

綜上所述，與常規西藥治療相比，四逆散加減對于治療GERC有一定的優勢，但由于納入文獻質量及數量的限制，仍然需要更多樣本量大、質量高的RCTs來驗證四逆散加減對GERC的臨床療效，為后續的醫藥研究打下堅實的基礎。