以多流域腦梗死為特征的肺癌繼發特魯索綜合征1例并文獻復習

曹香琪，霍康，宋文峰，羅國剛，屈秋民

1 病例介紹

患者女性，63歲，以主訴“咳嗽、咳痰1月余，雙下肢無力1天”于2020年10月30日入住胸外科，于2020年11月7日轉入神經內科?；颊?個月余前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰，為少量白色泡沫樣痰，痰中無帶血，行胸部CT見右肺上葉后段軟組織團塊影，邊界不規則，可見毛刺及分葉，增強掃描見雙期不均勻漸進性強化（圖1），診斷為“右肺上葉癌”，于2020年11月5日行胸腔鏡下肺癌根治術，術后病理報告為浸潤性中-低分化腺癌（圖2）。術后次日（2020-11-06）于活動中突然出現雙下肢無力，伴大汗、面色蒼白，隨后出現嗜睡，行頭顱CT檢查示右側額頂葉大面積腦梗死（圖3），立即轉入神經內科治療。既往高血壓病史。

圖2 肺癌病理報告結果

圖3 卒中發病次日患者頭顱CT檢查結果

入神經科查體：血壓160/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），GCS評分14分，NIHSS評分8分，嗜睡，呼之可應，簡單問答配合，雙眼向右側凝視，左眼外展及右眼內收輕度受限，左側額紋淺，左側眼裂變小，左側鼻唇溝淺，伸舌左偏；左上肢肌力4級，右上肢肌力5級，雙下肢肌力3級；雙側Babinski征陽性。心、肺、腹部查體均未見明顯異常。

診療經過：轉入神經內科后完善頭顱MRI示右側額顳頂葉、右側放射冠區、右側小腦半球、雙側枕葉及左側頂葉新發梗死灶，右側額頂葉梗死灶內微出血轉化；MRA示右側大腦后動脈P2段局限性中度狹窄，余腦血管未見明顯異常（圖4）。頸部血管超聲示右側鎖骨下動脈粥樣斑塊形成，雙側頸動脈及椎動脈未見明顯異常。心動超聲示左心房增大（左心房前后徑為35 mm），左心室舒張功能減低，未見反常分流。動態心電圖顯示竇性心律，偶發室性期前收縮。肌酸激酶48 U/L，肌酸激酶同工酶18 U/L，肌鈣蛋白0.045 ng/mL，乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶稍升高。四肢靜脈超聲示右上肢頭靜脈血栓，雙下肢肌間靜脈血栓。凝血常規示凝血酶原時間12 s，活化部分凝血酶原時間23.90 s（下降），纖維蛋白原3.75 g/L，D-二聚體7.43 mg/L（2周后升高至7.96 mg/L），纖維蛋白原降解產物24.96 μg/mL（升高）。血小板計數136×109/L。

圖4 頭顱DWI及MRA結果

考慮患者起病急，短期內迅速達到高峰；腦部梗死灶累及額葉、頂葉、枕葉、小腦等前后循環多個區域，超過3個血管供血區（左、右大腦前動脈和左、右大腦后動脈），符合多流域分布的特點；血液呈現高凝狀態傾向[1]，靜脈血栓發生風險評分（Caprini scale）2分；心房顫動鑒別評分（score for the targeting of atrial fibrillation，STAF）6分，反常栓塞風險量表（risk of paradoxical embolism，RoPE）評分5分，病史及輔助檢查未找到心源性栓塞及大動脈粥樣硬化證據。結合患者既往腫瘤病史、血液呈高凝狀態傾向、腦梗死病灶呈多流域征，考慮此次腦梗死為特魯索綜合征所致。

診斷：

腦梗死（右側額顳頂葉、右側放射冠、

右側小腦、左側頂葉、雙側枕葉）

肺癌（中-低分化腺癌）伴特魯索綜合征

下肢深靜脈血栓

高血壓病3級（極高危）

給予患者抗血小板聚集、脫水降顱壓、營養腦細胞、調脂穩定斑塊等對癥支持治療。腦梗死1周后復查頭顱CT示水腫較前減輕，未見明顯出血灶（圖5），考慮梗死為高凝狀態引起，遂將抗血小板治療更改為低分子肝素抗凝治療，余治療方案大致同前。治療3個周后，患者癥狀好轉（神志清、問答切題、雙下肢肌力4～5級），自動出院。3個月后隨訪mRS評分1分，繼續肺癌靶向藥物治療。

圖5 卒中發病1周后患者頭顱CT檢查結果

2 討論

1865年法國醫生Trousseau[2]首次報道了一例由多發性靜脈血栓引起腦栓塞和肺栓塞的胃癌患者，后將癌癥患者并發游走性靜脈血栓統稱為特魯索綜合征（Trousseau’s syndrome）。戲劇性的是，Trousseau本人于2年后被發現患有左上肢靜脈血栓，此后不久被診斷為惡性腫瘤，且于當年死于胃癌[3-4]。1977年Sack等[5]將特魯索綜合征定義擴大為與惡性腫瘤相關的高凝狀態所致的慢性彌漫性血管內凝血、多發性靜脈血栓、動脈血栓及非細菌性血栓性心內膜炎等一系列血栓栓塞綜合征。惡性腫瘤可通過多種機制導致血液高凝狀態，診斷特魯索綜合征時，高凝狀態需滿足下列條件：凝血酶原時間縮短＞3 s；活化部分凝血酶原時間縮短＞3 s；纖維蛋白原＞4.0 g/L；D-二聚體≥0.5 μg/L；血小板計數＞350×109/L，有兩項或兩項以上異常者[1]。由于部分惡性腫瘤早期常以高凝狀態為首發表現，因此加強合并高凝狀態腦栓塞的病因學識別尤為重要。

該患者于活動中突然發病，影像學符合多流域腦梗死特征（腦大動脈及分支的供血區形成該動脈的“流域”，累及兩個或兩個以上動脈系統的腦梗死灶），從發病年齡、起病狀態、速度和臨床癥狀分析，此患者符合腦栓塞表現?；颊呒韧鶡o心房顫動病史，經超聲心動圖檢查未見靜息狀態下右向左分流，未見室壁運動異常和附壁血栓存在，動態心電圖未見心律失常，STAF評分為6分，基本排除心源性腦栓塞診斷；RoPE評分5分，考慮反常性栓塞的可能性也不大。雖然此患者有高血壓病史，但頸部血管超聲和MRA均未發現與梗死相關的腦動脈粥樣硬化證據。結合此患者腦梗死特點、血液高凝傾向、四肢多發靜脈血栓，故考慮其病因可能為感染、免疫、血液及遺傳性血管病等疾病，最終經肺部CT和腫瘤病理類型證實此患者為肺中-低分化腺癌繼發的特魯索綜合征引起的腦栓塞。根據既往文獻[6-10]繪制的特魯索綜合征診斷流程見圖6。

圖6 特魯索綜合征合并腦梗死的診斷流程

肺癌明顯增加患者的卒中風險[11-14]（圖7），當合并高血壓、冠心病、糖尿病等危險因素時，肺癌患者的卒中風險將進一步增加。肺腺癌患者的卒中風險最高，為非腺癌患者的3倍，小細胞肺癌患者與非小細胞肺癌患者卒中風險無明顯差異（圖8）[15-18]。肺癌引起卒中的機制包括[8，19-20]：①惡性腫瘤繼發高凝狀態：腫瘤細胞分泌促凝因子、黏蛋白等高凝物質[21]；②靜脈系統血栓形成后通過反常栓塞途徑進入體循環系統，如卵圓孔未閉、肺動靜脈瘺等；③非細菌性血栓性心內膜炎：心臟瓣膜及升主動脈內膜的纖維蛋白與血小板黏附形成贅生物，脫落后隨血液循環栓塞體循環動脈血管；④腫瘤的侵襲與轉移：肺癌由于生長位置的特殊性及腫瘤細胞的侵襲性，易侵犯心臟、主動脈等器官組織，癌栓通過體循環系統導致動脈栓塞事件。該患者為胸腔鏡術后出現腦梗死，未找到大動脈粥樣硬化、心源性栓塞證據，故推測術中可能形成了異常的動-靜脈通道，來自下肢的靜脈血栓經肺循環異常分流進入體循環，導致了腦栓塞。

圖7 不同研究中肺癌患者發生卒中的風險[11-14]

圖8 不同病理類型肺癌患者發生卒中的風險[15-18]

抗凝治療是預防特魯索綜合征卒中復發的關鍵[5，22]。肝素能有效控制卒中癥狀及預防再發[13，19，22]。肝素除具有抗凝血酶、緩解高凝狀態作用外，還可抑制癌細胞分泌黏蛋白[23]。與普通肝素相比，低分子肝素出血風險低[24]，能降低患者死亡率。有研究顯示在預防特魯索綜合征患者卒中復發方面，華法林的有效性優于低分子肝素，但出血風險較高[25]。此外，新型口服抗凝劑如達比加群，對合并特魯索綜合征的卒中患者有一定療效[26]?！赌[瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療指南（2019版）》建議對于癌性靜脈血栓的抗凝治療，口服凝血Xa因子直接抑制劑可作為首選單藥治療方案之一，急性期口服利伐沙班15 mg，2次/日，3周后改為20 mg/d[27]。

特魯索綜合征合并腦梗死患者通常預后較差。Mai等[9]進行的一項回顧性研究發現，超過一半的患者（58%）一個月內卒中復發。復發的卒中患者中，有68%（13/19）的患者存在惡性腫瘤引發的高凝狀態，這可能是卒中復發的主要原因，大部分患者（84%，16/19）在6個月內死亡[28]。合并特魯索綜合征的卒中患者死亡率可高達50%～79%，高于不伴腫瘤的卒中患者[29]。

綜上，對于短時間內出現復發性卒中，影像學表現為多流域梗死灶，并伴有纖維蛋白原、D-二聚體、纖維蛋白原降解產物持續升高的患者，臨床上應考慮特魯索綜合征可能，應及時對患者進行相關腫瘤的實驗室及影像學檢查，以排查腫瘤。合并特魯索綜合征的卒中患者通常預后較差，卒中復發風險及死亡率較高，針對病因的抗癌治療及抗凝治療，可減少卒中復發風險，改善患者預后。