進退維谷：心房顫動患者抗凝治療相關出血后的卒中預防

孫偉，張玉生，2

卒中是我國成人致死、致殘的首位病因，其中缺血性卒中約占80%，14%～30%的缺血性卒中是由心源性栓塞引起的，而心房顫動是后者的主要病因[1-2]。口服抗凝藥物可有效預防心房顫動導致的心源性栓塞，但我國心房顫動患者抗凝藥物使用率低[3-4]。另外，口服抗凝藥物也伴隨著出血的風險，且服藥期間一旦發生出血，尤其是顱內出血，將面臨后續卒中預防決策兩難的問題，如是否該繼續用藥或停藥后重啟口服抗凝治療；若重啟抗凝治療，其啟動的時機該如何把握[5-6]？本文就這方面的研究現狀及進展進行概述。

1 概況

對于中高栓塞風險的心房顫動患者，口服抗凝藥物治療可降低其近2/3的卒中及系統性栓塞風險，但也伴隨著出血風險的增加[7-9]。口服抗凝藥物導致的出血類型包括皮膚及皮下出血、呼吸道出血、血尿、消化道出血及顱內出血等，其中以顱內出血最為嚴重，是致殘及致死的主要原因[10]。杜克大學臨床研究機構隨訪了18 140例服用抗凝藥物的心房顫動患者顱內出血的發生情況，有174例患者發生顱內出血，服用華法林及阿哌沙班的出血發生率分別為0.80%/年和0.33%/年，顱內出血的類型分別為腦實質血腫（64.4%）、硬膜下出血（27.0%）和蛛網膜下腔出血（8.6%）；28.8%的患者為創傷性出血，出血的類型以硬膜下血腫為主（65.9%）；12.4%的顱內血腫為創傷性的，超過半數的蛛網膜下腔出血為自發性的；研究還發現高齡、亞裔及拉丁裔人群、既往有卒中/TIA病史以及服用阿司匹林是發生顱內出血的獨立危險因素[11]。此后，Tsai等[12]回顧性分析了中國臺灣省4540例既往有顱內出血的心房顫動患者服用抗凝藥物后缺血性卒中、主要出血事件等不良反應的發生情況，經過靈敏度分析，服用華法林及新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOACs）的出血發生率分別為2.59%/年和1.68%/年（P＜0.05），缺血性卒中發生率分別為4.41%/年和4.87%/年（P=0.93），在全因死亡、主要出血事件等不良反應方面，NOACs組優于華法林組。雖然在常規的栓塞預防方面，NOACs的安全性及有效性優于華法林，但對于腦出血后重啟抗凝治療時NOACs是否更具優勢仍待商榷，一方面是因為目前的研究結果多來自回顧性分析，缺乏高質量的隨機對照研究支持；另一方面是目前逆轉NOACs相關出血的藥物和治療方法未充分應用于臨床，一旦發生嚴重出血，后續治療將變得復雜而棘手[5，9]。

2 出血風險的評估

高血壓、腎臟功能/肝臟功能異常、卒中、出血史或出血傾向、INR不穩定、老年、藥物/酗酒（hypertension，abnormal renal/liver function，stroke，bleeding history or predisposition，labile INR，elderly，drugs/alcohol concomitantly，HAS-BLED）評分是臨床常用的評估心房顫動患者抗凝治療出血風險的評分，包括高血壓、肝腎功能損害、卒中、出血史、INR易波動、老年（年齡＞65歲）、藥物（如聯用抗血小板或非甾體抗炎藥）或酗酒等因素，評分≤2分為出血低風險，評分≥3分患者的出血風險是0分患者的8.56倍[13-15]。除了HAS-BLED評分外，還有優化治療的預后登記（outcomes registry for better informed treatment，ORBIT）研究評分、心房顫動患者抗凝和危險因素（anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation，ATRIA）研究評分及年齡、生物標志物、既往史（age，biomarkers，clinical history，ABC）評分，這些評分中增加了一些危險因素項目，如貧血、血小板數量減少或功能異常、嚴重的腎臟疾病（腎小球濾過率＜30 mL/min或透析依賴患者）、肝硬化、惡性腫瘤、遺傳因素以及一些生物指標等[16-19]。

上述評分工具多數是基于傳統的臨床危險因素制定的，研究者也試圖通過血清生物學指標、影像學及臨床大數據挖掘等方面的研究更加精準地評估出血風險。生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）屬于轉化生長因子β家族中的一員，在組織缺氧和氧化應激時分泌增加。近年來，GDF-15作為抗凝藥物的出血風險標志物而受到關注，有研究提示在校正HAS-BLED評分后，GDF-15水平與抗凝治療后主要出血事件顯著相關[20-22]。此外，還有研究建議將高敏肌鈣蛋白、腦鈉肽前體作為預測出血的生物標志物[17，23]。影像學方面，Marti-Fabregas等[24]的前瞻性觀察研究提示，在服用抗凝藥物的心源性栓塞患者中，頭顱MRI檢查存在腦微出血、中重度腦白質高信號者的顱內出血風險明顯增加。Soo等[25]隨訪分析了中國香港237例服用華法林的心房顫動患者，結果顯示，合并有腦微出血的患者顱內出血的發生率更高。Wilson等[26]的研究提示，腦微出血是心房顫動抗凝相關顱內出血的獨立危險因素，并可將其作為輔助HAS-BLED評分的影像學指標。但是，來自梅奧醫學中心的研究提示，合并腦微出血的心房顫動患者不論服用抗凝藥物與否，其腦出血、缺血性卒中的發生率并無差別，而且認為服用抗凝藥物可降低患者的全因死亡率[27]。

臨床大數據挖掘可通過人工智能、機器學習、模式識別、統計學、數據庫、可視化等技術，高度自動化地分析臨床數據，做出歸納性的推理，從中挖掘重要的臨床數據模式、發展趨勢以優化臨床決策。Stanton等[28]的分析模型提示，基于傳統的抗凝或出血風險評分指導腦出血后的心房顫動患者抗凝治療并不能使其充分獲益，還需謹慎考慮其他因素。Du等[29]的研究認為頭顱MRI參數可作為心房顫動合并腦小血管病患者出血的預測指標。Goto等[30]基于心房顫動患者服用華法林后30 d內連續的INR值建立的模型能精確地預測患者1年內的主要出血事件、缺血性卒中及全因死亡風險。

評估心房顫動患者的出血風險旨在更好地發現并糾正導致出血的危險因素，協助優化抗栓策略，而非將其視為抗凝治療的禁忌。出血風險的評估并不是一成不變的，很多危險因素會隨著時間的推移發生改變，如隨著患者年齡的增高和患病時間的增加，高血壓會逐漸導致心臟、腎臟、腦血管病變及凝血功能的障礙，因此對出血風險的評估應該是一個動態監測的過程[31]。對于抗凝藥物相關出血患者，在評估臨床常見危險因素的同時，還應考慮聯合影像學檢查中的腦微出血征象、生物學指標及微出血相關基因檢測等[32-33]。

3 抗凝藥物相關出血后卒中的預防

抗凝治療能夠有效地預防心源性栓塞的發生，但出血風險也隨之升高，尤其是在發生過顱內出血的患者中，出血與血栓栓塞風險并存的局面更為復雜，而隨后的卒中預防決策（重啟還是停止抗凝治療）猶如行走在深淵之間的鋼絲上般進退維谷[5]。根據既往研究綜合分析，腦出血后停止抗凝治療與重啟抗凝治療的患者再發腦出血的發生率分別為0/年～8.6%/年和2.6%/年～8.7%/年，但腦出血后停止抗凝治療患者的缺血性卒中發生率明顯更高（5.8%/年～12.7%/年vs2.8%/年～5.3%/年）[5，34-35]。目前，已有較多基于多中心的臨床觀察性研究認為重啟抗凝能夠顯著降低缺血性卒中的發生率及全因死亡率，且并不增加再發腦出血的風險[36-38]。值得注意的是，這些研究數據多為回顧性或觀察性的，可能存在選擇性及觀察性偏倚，且存在疾病嚴重程度、自然過程、輔助治療及患者體質因素等混雜因素，因此仍需高質量的隨機對照研究去尋找支持重啟抗凝治療獲益的證據[5]。

重啟抗凝治療的最佳時間也是一個存在高度爭議的重要臨床問題。2014年我國及美國缺血性卒中及TIA二級預防指南中指出，對于出血轉化風險高的心房顫動患者，建議在發病14 d后延遲啟動口服抗凝治療，但關于顱內出血后何時重啟抗凝治療并未詳細闡述[39-40]。2016年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）及2018年歐洲心律學會（European Heart Rhythm Association，EHRA）心房顫動管理相關指南建議在顱內出血后4～8周重啟抗凝治療，其中列舉了支持和不支持重啟抗凝治療的因素，其中支持重啟抗凝治療的因素包括華法林過量導致的出血、創傷、年輕、可控制的高血壓、基底節出血、無或輕度腦白質病變、經過外科干預的硬膜下或動脈瘤性蛛網膜下腔出血、缺血性卒中高風險；不支持重啟抗凝治療的因素包括合理劑量下的出血、老年、不可控制的高血壓、嚴重的腦葉出血、多發微出血（＞10個）、酗酒及經皮冠狀動脈介入術后需抗血小板聚集治療等；另外，建議聯合多學科、綜合分析以上因素后決定是否重啟抗凝治療及其開始時間，對于確實存在抗凝禁忌及高出血風險時建議可行左心耳封堵術以預防血栓栓塞[8-9]。但是，這些指南的建議多來自專家共識和回顧性數據，目前已有一些探討心房顫動患者卒中后最佳抗凝時機的隨機對照研究正在進行[5，41-42]。

綜上所述，對心房顫動患者抗凝治療后出現顱內出血的卒中預防決策的幾點思考與建議如下：就目前的研究資料而言，抗凝后顱內出血患者的缺血性卒中風險高于出血風險，重啟抗凝治療可降低缺血性卒中發生率而不增加腦出血風險，但仍需要高質量的隨機對照研究予以支持；重啟抗凝治療前應進行充分的出血風險評估，建議動態地、個體化地評估出血風險，積極糾正出血的病因和誘因；在充分應用臨床出血評分量表的同時，還可聯合生物學指標、影像學等輔助檢查以更加精確地評估出血風險；重啟抗凝治療的時機仍是一個懸而未決的問題，今后仍需要高質量的隨機對照研究予以論證；重啟抗凝并不是預防血栓栓塞的唯一方法，對于有抗凝禁忌及出血高風險的患者而言，左心耳封堵術也是一種選擇。