利拉魯肽對2型糖尿病合并肥胖患者胰島素抵抗的作用及對血清胰高血糖素樣肽1的影響

王 榮，徐碧瑩*，王麗萍

(1.南京醫科大學附屬蘇州科技城醫院藥學部，江蘇蘇州 215000；2.南京醫科大學附屬蘇州科技城醫院內分泌科，江蘇蘇州 215000)

隨著生活水平的不斷提高，人們生活方式和飲食結構發生了巨大的變化，糖尿病的發病率也呈逐年上升趨勢，并成為繼腫瘤、心血管病變之后嚴重威脅人們身體健康的一種慢性疾病，因此糖尿病的治療極為重要[1]。相關數據表明，2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者胰島素抵抗的發生情況逐年上升，其發病機制與肝糖原異生增加、胰島素抵抗、胰島素分泌受損密切相關，其中肥胖導致胰島素抵抗也是其發病的重要因素[2]。研究表明，對于肥胖型的T2DM患者，減輕體脂量、改善胰島素抵抗是治療的關鍵[3]。二甲雙胍是臨床治療T2DM的常用藥物，但是在改善胰島素抵抗方面療效欠佳。相關研究表明，T2DM患者的血糖與血清胰高血糖素樣肽1(GLP-1)水平密切相關[4]。GLP-1是存在于人體內的生理性多肽，能根據體內葡萄糖水平的高低發揮降糖作用。利拉魯肽作為一種新的長效GLP-1類似物，具有減輕體脂量、改善胰島素抵抗以及調節血清GLP-1水平等諸多優勢[5]。本研究探討利拉魯肽在T2DM合并肥胖患者中的療效，并分析利拉魯肽對血清GLP-1水平的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2019年在南京醫科大學附屬蘇州科技城醫院就診的76例T2DM合并肥胖患者為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組38例。對照組男22例，女16例，年齡33～65歲，平均年齡(55.72±2.34)歲，病程1～10年，平均病程(3.87±1.45)年；觀察組男23例，女15例，年齡32～64歲，平均年齡(55.42±2.25)歲，病程1～9年，平均病程(3.67±1.55)年。兩組患者的性別、年齡、平均病程等一般資料無顯著差異(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書，并自愿參與本次研究。納入標準：(1)經臨床確診的肥胖型T2DM患者，并符合世界衛生組織(WHO)提出的相關診斷標準[6]；以2000年WHO提出的西亞太地區體重指數(BMI)≥25 kg/m2為肥胖診斷標準；(2)年齡18～65歲；(3)入組前1個月內未發生過急性感染、糖尿病酮癥酸中毒以及乳酸酸中毒等并發癥。排除標準：(1)1型糖尿病患者；(2)嚴重心、肝、腎功能不全者；(3)合并甲亢、肝炎者；(4)妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均進行科學化的飲食指導，保持和控制活動量，并聯合綜合健康教育。對照組口服二甲雙胍片(規格0.5 g/片，昆山培力藥品有限公司，國藥準字H33020526)治療，1000 mg/d，bid，根據血糖的變化調整用量，最大用量不超過1700 mg/d。觀察組在對照組的基礎上早餐前皮下注射利拉魯肽[規格3 ml∶18 mg，諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準字J20160037]0.6 mg，qd。在使用利拉魯肽治療的過程中，應考慮患者病情和身體指標變化情況，并控制藥物劑量。兩組患者均連續治療12周。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組患者治療前、治療10周后空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2h-PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平及BMI變化。(2)比較兩組患者治療前、治療10周后胰島素抵抗指數(HOMA insulin resistance index,HOMA-IR)和胰島素分泌指數(HOMA insulin secretion index,HOMA-β)。HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5，HOMA-β=(FINS×20)/(FPG-3.5)。其中FINS采用放射免疫法測定。(3)比較兩組患者治療前、治療10周后血清GLP-1水平，于餐后2 h采用放射免疫法檢測。觀察兩組患者治療10周后的臨床療效，分為顯效、有效、無效。顯效：FPG及2h-PG下降至正常范圍，或下降超過治療前40%，HbA1c下降到6.5%或下降超過治療前30%；有效：FPG及2h-PG下降超過治療前20%，HbA1c下降超過治療前10%；無效：FPG、2h-PG、HbA1c下降無明顯變化[7]?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(4)觀察兩組患者治療期間藥品不良反應(adverse drug reactions,ADRs)發生情況。

2 結 果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較

2.2 臨床指標 兩組患者治療前FPG、2h-PG、HbA1c、FINS水平及BMI無顯著差異(P<0.05)，治療后兩組患者的FPG、2h-PG、HbA1c、FINS及BMI均顯著下降，且觀察組各臨床指標水平下降更顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床指標的比較

2.3 HOMA-IR和HOMA-β 治療前兩組患者HOMA-IR和HOMA-β無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組患者HOMA-IR指數均下降，HOMA-β指數均上升，且觀察組HOMA-IR指數下降、HOMA-β指數上升更顯著(P<0.05)，見表3。

2.4 血清GLP-1水平 兩組患者治療前的血清GLP-1水平無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組患者的血清GLP-1水平均較治療前顯著升高，且觀察組升高更顯著(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數、胰島素分泌指數及血清胰高血糖素樣肽1比較

2.5 ADRs 兩組患者治療期間均未發生嚴重胃腸道反應以及嚴重低血糖事件。

3 討 論

糖尿病是臨床常見的慢性疾病，4種糖尿病類型患者數中以T2DM所占比例最大，胰島素分泌障礙、胰島素抵抗是糖尿病發病的主要機制，其原因與肥胖、超重等因素密切相關。目前臨床對于糖尿病患者的最佳治療方案是長期藥物治療，但傳統的藥物治療療效欠佳，從而限制了臨床使用。相關研究表明，控制體重有利于T2DM患者控制血糖，而血糖控制良好可控制T2DM患者并發癥的發生和發展[7]。另外，HbA1c是評價患者血糖控制情況的金標準，可反映測定前3個月內患者的總體血糖水平。利拉魯肽是近年來治療糖尿病的新型藥物，因具有降糖、減輕體重、降脂等作用而被臨床廣泛使用。本研究結果顯示，治療后觀察組各臨床指標水平較對照組下降更顯著，表明與二甲雙胍比較，利拉魯肽治療T2DM在降糖效果、控制餐后血糖等方面療效更突出。T2DM患者存在無法控制飲食的特征，但利拉魯肽具有明顯的飲食抑制作用，可控制患者食欲，降低餐后血糖。另外，本研究結果還顯示，兩組患者治療后體重均較治療前顯著下降，但觀察組體重顯著低于對照組，提示利拉魯肽治療T2DM患者能明顯降低患者的體重，其機制可能與利拉魯肽作用于大腦攝食中樞，通過中樞神經發出指令，使患者產生飽腹感，從而控制食量，減輕體重[8]。同時，該藥物還能讓患者胃腸蠕動減慢，使胃排空速度延遲，從而進一步控制食欲。HOMA-IR用于評價糖尿病患者胰島素抵抗，HOMA-β用于反映胰島素分泌對血糖的敏感性，HOMA-IR和HOMA-β對預防糖尿病的發生和臨床治療具有重要意義。本研究結果顯示，治療后觀察組患者的HOMA-IR顯著低于對照組患者、HOMA-β顯著高于對照組患者，該結果表明利拉魯肽治療T2DM患者具有改善胰島素抵抗和胰島素分泌功能的作用。而單一接受二甲雙胍藥物治療的患者，雖然指標有所改善，但是改善幅度較小。該結果與馬存花等[9]研究利拉魯肽對T2DM合并肥胖患者胰島素抵抗的影響結果相似。GLP-1能通過多種機制與途徑增加患者攝食后血液中胰島素濃度，并控制食欲和維持餐后血糖的穩定,當各種因素引起胰島素抵抗時，GLP-1的合成、分泌降低。隨著糖尿病病情以及胰島素抵抗的發展，GLP-1具有代償胰島細胞的作用[10]。本研究結果還顯示，治療后兩組患者的血清GLP-1水平均較治療前升高，且觀察組升高更顯著，表明利拉魯肽能上調T2DM患者的血清GLP-1水平，該結果與既往研究結果相似[11]。另外，本研究發現兩組患者治療期間均未發生嚴重胃腸道反應以及嚴重低血糖事件，表明二甲雙胍與利拉魯肽的安全性較高。本研究尚存在樣本量較少、觀察時間較短等缺陷，仍需延長研究時間并擴大樣本量以進一步驗證本研究結果。