利妥昔單抗在視神經脊髓炎譜系疾病治療中的劑量探討

湯迎爽，王津存，關 月，喬 逸，王 磊，康阿龍*

(1.空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥劑科,西安 710032；2.空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院神經內科，西安 710032)

視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導的中樞神經系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病譜。NMOSD與水通道蛋白4抗體(aquaporin 4，AQP4-IgG)相關，是不同于多發(fā)性硬化的獨立疾病實體[1-2]，臨床上多以嚴重的視神經炎、縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎及延髓最后區(qū)綜合征的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性[2]。大多數(shù)患者經歷了復發(fā)過程，頻繁的發(fā)作導致殘疾的增加。一些研究表明，B細胞在NMOSD發(fā)病機制中起著關鍵作用[3]。AQP4-IgG是NMOSD特有的生物免疫標志物,具有高度特異性[1-2]。因此，減少B細胞是治療NMOSD的有效方法[3]。利妥昔單抗(rituximab，RTX)是針對B細胞表面CD20抗原的人鼠嵌合型單克隆抗體，于1997年被美國食品與藥品管理局(FDA)批準用于非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的治療，主要通過抗體及補體介導的細胞毒作用對B細胞進行清除[4]。越來越多的研究表明，RTX可用于NMOSD的預防、一線治療及搶救治療，且效果顯著，安全性較高[5-6]。

1 相關指南中RTX的使用劑量

1.1 《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》使用劑量[2]RTX推薦用法：按體表面積375 mg/m2靜脈滴注，每周1次，連用4周；或 1000 mg靜脈滴注，共用2次(間隔2周)。國內治療經驗表明，中等劑量或小劑量應用RTX對預防NMOSD仍有效，且副反應小，花費相對較少，用法為500 mg/次靜脈滴注，6～12個月后重復應用；或100 mg/次靜脈滴注，1次/周，連用4周，6～12個月后重復應用。

1.2 《實踐指南：利妥昔單抗在視神經脊髓炎譜系疾病中的使用建議》使用劑量[5]推薦誘導方案：RTX每隔2周注入1 g(第1天和第15天各1 g)；或375 mg/m2每周一次，連續(xù)4周；維持方案為1 g/次靜脈滴注，主要替代方案為第1天和第15天各靜脈滴注1 g。

2 文獻中RTX的使用劑量

2.1 國外文獻中RTX的使用劑量 KIM等[4]于2006-02-01至2015-01-31在機構轉診中心對100例接受RTX治療的NMOSD復發(fā)患者進行了至少6個月的回顧性研究。 治療方案：誘導治療采用兩種方案：每周注入375 mg/m2，共4周；每隔2周注入1000 mg，共2次。誘導治療后，當用流式細胞儀檢測患者外周血單核細胞中CD27+記憶性B細胞再生頻率在治療的前2年超過0.05%，之后超過0.1%時，單次輸注RTX(375 mg/m2)作為維持治療。結果治療后患者的年復發(fā)率降低了96%，并且有96%的患者殘疾得以改善或穩(wěn)定，不良事件的發(fā)生率總體穩(wěn)定，表明RTX是治療NMOSD的一種有效且耐受性良好的生物制劑。

NOVI等[7]進行了一項包括21個意大利中心和1個瑞士中心的觀察-回顧性研究。研究共納入131例接受RTX治療的NMOSD患者。誘導治療：誘導方案A(IND-A)為RTX 1 g，分兩次(間隔15 d)靜脈滴注。誘導方案B(IND-B)為RTX每周1次，每次375 mg/m2，共4周。維持治療：維持方案A(M-A)為固定時間點(每6個月)靜脈滴注RTX 1 g。維持方案B(M-B)為基于細胞熒光的再灌注方案。維持方案B根據(jù)分析的目標細胞群又分為維持方案B1(M-B1)和維持方案B2(M-B2)，M-B1為當CD19+B細胞超過外周血單核細胞的1%時，給予RTX 375 mg/m2；M-B2為當治療的前2年CD27+記憶性B細胞超過外周血單核細胞的0.05%，且后續(xù)超過外周血單核細胞的0.1%時，給予RTX 375 mg/m2。結果誘導方案A(IND-A)、維持方案B2(M-B2)組患者的年復發(fā)率降低，首次復發(fā)時間延遲，治療效果更好，表明RTX對NMOSD患者有效。為了提高RTX的療效，減少成本和副作用，有必要使用特定的誘導和維持方案。

一項研究觀察了68例接受RTX治療至少7年的NMOSD患者，排除21例在使用RTX之前使用過米托蒽醌治療的患者，其余47例納入研究[8]。治療方案：當患者在治療的前2年CD27+記憶性B細胞超過外周血單核細胞的0.05%，治療的3～4年CD19+B細胞超過外周血單核細胞的0.1%時，給予RTX 375 mg/m2。結果表明，與B細胞總數(shù)比較，記憶性B細胞的比例是評價RTX治療應答的更可靠的生物標志物。由于記憶性B細胞的重建延遲，較低的再治療頻率足以在長期反復使用RTX治療后維持再灌注。由此可見，通過對CD27+記憶性B細胞的監(jiān)測，可實現(xiàn)NMOSD的個性化治療，避免復發(fā)，降低RTX使用的頻率。

SHAYGANNEJAD等[3]評估了接受RTX維持治療2年以上的NMOSD患者的療效和長期安全性。治療方案：在第一個療程中，患者接受RTX 500 mg/周，連續(xù)4周(共2 g)，然后每6個月連續(xù)2周靜脈滴注RTX(500 mg/周)。在大多數(shù)情況下，患者耐受性良好。在平均5.1周期(每6個月加2周為1個周期)的RTX治療中，有31.8%的患者出現(xiàn)了輸液反應(大多數(shù)為輕度)。與基線值比較，RTX在改善復發(fā)率(0.26±0.54vs0，P=0.003)和擴大殘疾狀況量表(expanded disability status scale，EDSS)評分[(4.1±1.8)分vs(3.1±1.8)分，P<0.001)]方面是有益的，且AQP4-IgG陰性組和陽性組之間無顯著差異。結果表明，RTX治療NMOSD患者耐受性好，安全性較高。

2.2 國內文獻中RTX的使用劑量 XIAO等[9]回顧性分析了36例于2016年1月至2020年3月在香港大學深圳醫(yī)院神經內科接受RTX治療的NMOSD患者。治療方案為低劑量RTX治療(首次375 mg/m2，之后每6個月500 mg維持)。監(jiān)測患者治療后CD19+B細胞比例的動態(tài)變化。Kaplan-Meier分析顯示，低劑量RTX顯著延遲了NMOSD患者的復發(fā)時間，年復發(fā)率和EDSS評分顯著降低、脊髓病變長度顯著縮短，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，藥品不良反應(ADRs)輕微。結果表明，低劑量RTX是一種治療NMOSD有效且安全的方法，這種方法值得在發(fā)展中國家或地區(qū)推廣，尤其是在醫(yī)療保險不涵蓋RTX的地區(qū)。

ZHANG等[10]對比了NMOSD患者接受低劑量RTX治療及硫唑嘌呤聯(lián)合皮質類固醇治療的效果。RTX組患者給予RXT 100 mg，連續(xù)3周(100 mg/周),6個月后開始每月檢測CD19+B細胞，當CD19+B細胞百分比≥1%時重新給予RXT 100 mg,連續(xù)3周(100 mg/周)。結果與接受硫唑嘌呤聯(lián)合皮質類固醇治療的患者相比，RTX組患者的EDSS評分和年復發(fā)率下降更顯著，表明使用低劑量RTX治療可通過顯著減少復發(fā)而使NMOSD患者受益。與硫唑嘌呤聯(lián)合皮質類固醇治療效果比較，RTX在預防NMOSD復發(fā)方面更有效，并且可以改善癥狀。

王均清等[11]的研究納入了21例確診為NMOSD且病程超過1年的患者，誘導治療為RTX 100 mg/次，以50 mg/h的速率靜脈滴注，每周1次，連用4周。1年1次誘導治療，共2次。維持治療：兩周期的誘導治療后，每2個月復查外周血B細胞占單個核細胞的百分比，若>0.01%，則再次給予RTX 100 mg靜脈滴注。結果與治療前比較，患者治療后最差眼平均矯正視力顯著提高，平均EDSS評分和年復發(fā)率顯著降低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明小劑量RTX治療NMOSD可降低年復發(fā)率，安全性較高。

俞海等[6]使用減量RTX(華山方案)治療18例NMOSD患者。減量RTX治療方案為靜脈滴注RTX 100 mg(第1天)+500 mg(第2天)，之后定期隨訪患者外周血總B細胞百分比，超過閾值時給予追加500 mg RTX的后續(xù)治療。結果與治療前比較，患者年復發(fā)率顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。所有患者未出現(xiàn)致殘、致死的嚴重ADRs。該研究表明，減量RTX是NMOSD有效、耐受性好、安全性高的治療方法之一。

3 討 論

通過監(jiān)測CD27+記憶性B細胞，在NMOSD患者中可實現(xiàn)RTX的個性化治療，降低RTX再治療使用的頻率。且患者在使用RTX的過程中只出現(xiàn)了寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、乏力、嗜睡等輕微ADRs，無嚴重ADRs發(fā)生。

越來越多的研究表明，RTX能顯著降低NMOSD患者的復發(fā)率，改善殘疾，安全性較高。RTX已成為預防和治療NMOSD的一線藥物。國內、國外用RTX治療NMOSD的用藥方案不盡相同，最佳的治療劑量還需進一步研究。