雷西莫特：一種潛在的多適應證免疫調節藥物

孫 剛，朱曉辰，顧 軍，畢新嶺

(海軍軍醫大學長海醫院皮膚科，上海 200433)

雷西莫特(又名R-848或S-28463)是咪喹莫特的類似物，在體外和體內都具有免疫調節特性。雷西莫特和咪喹莫特屬于通過Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)激活免疫細胞的免疫應答調節劑，盡管結構相似，但兩種藥物與TLRs的作用是不同的，雷西莫特可以激活TLR7和TLR8，而咪喹莫特只能激活TLR7[1]。由于TLRs在啟動先天性免疫和炎癥反應中的關鍵作用，靶向TLRs已成為治療病毒性疾病的潛在方法[2]。基于咪喹莫特在臨床的應用，雷西莫特也逐漸成為一種更具潛力的多適應證免疫調節藥物。

1 藥物化學性質

雷西莫特由3M制藥公司在20世紀80年代早期開發，當時用來識別和抑制2型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type 2,HSV-2)。其化學名稱是咪唑喹啉4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-乙醇，為一種低分子量化合物，分子式為C17H22N4O2，結構與咪喹莫特類似[3]。局部應用該藥能夠滲透到表皮內部，并促進表皮產生炎性細胞因子。由于雷西莫特透過表皮進入血液循環的概率較低，局部用于皮膚病的治療引起系統毒性反應的可能性較小[4]。

2 藥理作用

雷西莫特激活皮膚中表達TLR7/TLR8的抗原呈遞細胞，后者包括朗格漢斯細胞、真皮樹突狀細胞、髓系樹突狀細胞以及漿細胞樣樹突狀細胞。抗原呈遞細胞產生促炎因子和趨化因子，進一步吸引漿細胞樣樹突狀細胞遷移到表皮，并產生干擾素(IFN)α，促進其他抗原呈遞細胞產生細胞因子。此外，皮膚抗原呈遞細胞識別外來抗原遷移到局部淋巴結，并誘導主要由CD4+T輔助細胞和CD8+細胞毒性T細胞(CTL)組成的Th1細胞免疫應答。這些抗原特異性T細胞離開淋巴結，通過雷西莫特誘導內皮細胞黏附分子的表達而進入受影響的皮膚區域。CTL通過穿孔素、顆粒酶B介導的細胞毒性反應破壞腫瘤細胞，CD4+T輔助細胞也可以通過CD95L等凋亡配體的表達誘導腫瘤細胞凋亡。雷西莫特還可以直接激活表皮中的效應記憶T細胞產生IFNγ，進一步增強CTL的活性和激活抗原呈遞細胞[3]。此外，雷西莫特還可以增加內源性腫瘤壞死因子的產生，調整抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白的比例，阻止樹突狀細胞的凋亡[5]。

3 雷西莫特的應用

3.1 過敏性鼻炎的治療 過敏性鼻炎的臨床特征是吸入變應原后引發的鼻塞、打噴嚏、流涕和鼻部瘙癢。當鼻黏膜暴露于花粉、塵螨等過敏原時，先天性和適應性免疫參與過敏性鼻炎的病理生理過程，誘導特異性免疫球蛋白E (IgE)的產生，激活嗜酸性粒細胞、肥大細胞和嗜堿性粒細胞進一步脫顆粒，從而出現臨床癥狀[6]。雷西莫特通過誘導Th1細胞因子IFNα和IL-12的產生，同時抑制Th2細胞因子IL-4和IL-5來調節免疫反應，這表明雷西莫特可用于治療特應性疾病。在一項腹腔注射雷西莫特干預小鼠過敏性鼻炎的研究中，發現雷西莫特可通過抑制IL-33/ST2信號通路有效地緩解過敏性鼻炎的癥狀[7]。

3.2 光線性角化病的治療 光線性角化病又稱日光性角化病(actinic keratosis,AK)，是一種由于慢性日光損傷引起的常見癌前病變，75%以上的AK出現在長期日光暴露的部位，如面部、頭皮、頸部、手背和前臂。AK有可能發展為侵襲性鱗狀細胞癌，因此AK也被稱為上皮內鱗狀細胞癌[8]。一項關于AK臨床治療的綜述指出，患者接受濃度為0.01%、0.03%、0.06%和0.1%的雷西莫特凝膠外用治療，每周3次，持續4周，療效較好。使用1%的雷西莫特每天2次，持續90 d，48%的AK患者皮損完全消退[9]。一項由14個研究中心參與的前瞻性、隨機、部分安慰劑對照、雙盲、Ⅱ期臨床試驗，觀察了外用雷西莫特凝膠治療多發性AK患者的安全性、有效性和耐受性。研究結果表明，雷西莫特凝膠組的療效顯著優于安慰劑組，同時濃度為0.03%的雷西莫特凝膠比0.01%濃度的凝膠療效更佳，但從安全性和耐受性的角度來看，較低濃度和較短應用時間可減少不良事件的發生[10]。

3.3 皮膚T細胞淋巴瘤的治療 皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)是克隆性侵襲性T細胞引起的皮膚淋巴系統惡性腫瘤，蕈樣肉芽腫(mycosisfungoides,MF)和Sezary綜合征(Sezary syndrome,SS)是CTCL的常見類型[11]。外用藥物治療只能抑制疾病進展，對于晚期MF患者，干細胞移植是唯一有可能治愈疾病的方法。雷西莫特能夠激活表達TLR7/TLR8的樹突狀細胞產生多種炎性細胞因子，可用于治療皮膚腫瘤性疾病。使用雷西莫特聯合放療誘導抗原特異性CD8+T細胞擴增，延長了T細胞淋巴瘤小鼠的生存期[12]。ROOK等[13]給予12名早期CTCL患者外用雷西莫特凝膠，75%的患者病灶得到改善，近30%的患者病灶全部清除；T細胞受體測序和流式細胞學研究顯示，90%的患者克隆性惡性T細胞減少，30%的患者惡性T細胞完全消除，結果表明雷西莫特是治療早期CTCL的一種有效藥物。

3.4 聯合抗腫瘤作用 TLRs的刺激不僅能增強獲得性免疫的活性和特異性，而且能誘導腫瘤微環境中髓細胞活性的改變。研究表明，通過刺激TLR7可以減少T細胞程序性死亡受體1(PD-1)的表達，并增強CD8+T細胞的細胞毒性應答，提高抗腫瘤效果[14]。雷西莫特在小鼠乳腺癌模型中表現出了較強的抗腫瘤活性，將其與抗血管生成劑舒尼替尼聯合使用，明顯抑制了乳腺癌細胞的生長。該研究結果顯示，雷西莫特能夠協同舒尼替尼抑制腫瘤血管增生，并誘導腫瘤細胞凋亡[15]。奧沙利鉑耐藥是臨床治療結直腸癌的主要困難之一。研究表明，雷西莫特與奧沙利鉑聯合應用可顯著增加結直腸癌小鼠M1樣巨噬細胞數量，更有效地抑制腫瘤生長，逆轉結直腸癌細胞對奧沙利鉑的耐藥性[16]。在一項雷西莫特聯合抗腫瘤藥物治療小鼠胰腺導管腺癌的研究中，小鼠體內腫瘤細胞對抗腫瘤藥物敏感性增強，CD8+T細胞數量和活性增加，最終腫瘤體積變小，小鼠惡病質體質改善，生存時間增加近一倍[17]。

3.5 用作佐劑 DNA免疫是一種很有前景的新型疫苗接種策略。佐劑可以充分發揮DNA疫苗的效力，這可能是因為質粒DNA只編碼抗原或其部分成分，缺乏啟動全面和最佳免疫反應所需的信號。當咪唑啉類化合物與其聯合使用時，CD4+和CD8+T細胞反應均增強，并且明顯偏向Th1免疫模式。一項研究TLRs激動劑對Th1免疫應答影響的實驗發現，雷西莫特是測試的4種TLRs激動劑中最有效的，可在小鼠體內將樹突狀細胞和NK細胞招募到淋巴結，誘導CD4+和CD8+效應T細胞的增殖和特異性抗體OVA IgG2a的產生。可見，與其他免疫佐劑相比，雷西莫特增強Th1細胞免疫的作用更強[18]。

4 藥品不良反應

雷西莫特的藥品不良反應主要是皮膚局部刺激反應，如紅斑、水腫、糜爛、結痂、潰瘍和水皰，癥狀一般比較輕微，且與劑量相關。全身性藥品不良反應包括發熱、頭痛、感覺異常。部分患者出現流感樣癥狀，可能與細胞因子的誘導或釋放有關[3,10]。

5 小 結

雖然雷西莫特已經問世多年，但近年來仍有大量針對其免疫應答調節作用的基礎和臨床研究。作為TLR7和TLR8激動劑，雷西莫特能刺激免疫細胞產生大量的炎性細胞因子，在促進Th1反應的同時抑制Th2反應，發揮抗病毒、抗腫瘤及抗特應性疾病的作用。隨著雷西莫特基礎研究的不斷深入，其臨床應用也不斷探索開發，尤其在臨床適應證、藥物劑型、使用濃度、副作用等方面。關于雷西莫特的研究除了皮膚病學還涵蓋了佐劑、抗病毒、抗腫瘤、抗耐藥等領域，相信雷西莫特作為一個有潛力的多適應證免疫調節藥物，將來能更好地應用于臨床。