臨床藥師對中藥注射劑藥品不良反應的回顧性分析與建議

趙汝霞，王 彬

(海口市婦幼保健院藥劑科，海口 570203)

藥品不良反應(adverse drug reactions,ADRs)指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。中藥注射劑廣泛應用于兒科常見疾病的治療，但同時出現的ADRs問題也引起了臨床的重視。中藥注射劑的成分復雜，有關其引起ADRs的報道日益增多，尤其在嬰幼兒中ADRs的發生率較高[1]。兒科應用中藥注射劑引發ADRs的主要原因包括組方與成分復雜、辯證錯誤或使用不當[2]。兒科常用中藥注射劑有痰熱清注射液、熱毒寧注射液、喜炎平注射液等，被廣泛用于治療兒童上呼吸道感染、肺部感染等常見疾病。為促進臨床合理使用中藥注射劑，進一步了解中藥注射劑ADRs的發生特點，海口市婦幼保健院藥劑科臨床藥師對103例采用中藥注射劑治療后發生ADRs的患兒進行回顧性分析與評價，探討兒科使用中藥注射劑發生ADRs的表現、用藥品種、給藥方式、與年齡的關系等，為臨床合理使用中藥注射劑提供參考。

1 資料和方法

采用回顧性分析方法，從國家藥品不良反應監測中心導出本院2011-01-01-2019-12-31上報的ADRs，篩選出103例兒科使用中藥注射劑后發生的ADRs報告，以國家藥品不良反應監測中心的評價為關聯性評價結果。采用SPSS 22.0軟件進行統計，以P<0.05為差異有統計學意義，分別就患兒的年齡、性別、藥品種類、臨床表現、聯合用藥、ADRs類型、嚴重程度及轉歸情況等進行詳細分析。

2 結 果

2.1 一般情況 在103例中藥注射劑ADRs中，男性患兒的發生率高于女性患兒，不同年齡段患兒性別構成比較差異無統計學意義(P>0.05)，其中1～3歲和4～6歲年齡段的患兒人群最多，有77例(74.76%)，見表1。

2.2 臨床診斷 患兒的臨床診斷以呼吸道感染為主，有89例(86.41%)。見表2。

表2 患兒的臨床診斷分布

2.3 中藥注射劑品種 本研究中ADRs涉及的中藥注射劑有7種，其中清熱解毒類中藥注射液痰熱清注射液、熱毒寧注射液、喜炎平注射液的ADRs發生率最高，見表3。

表3 引起ADRs的中藥注射劑及ADRs構成比

2.4 聯合用藥情況 發生ADRs的患兒中，有55例(占53.40%)為聯合用藥， 其中聯合抗菌藥物48例(占

46.60%)，聯合中藥4例(占3.88%)。聯合用藥中，53例(51.46%)為二聯用藥，2例(1.94%)為三聯用藥。

2.5 ADRs累及的系統/器官及臨床表現 ADRs累及的系統/器官以皮膚及其附件比例最高，占89.72%，其次為呼吸系統和消化系統，見表4。

表4 ADRs累及的系統/器官及臨床表現

2.6 ADRs嚴重程度及轉歸 在103例ADRs中，無死亡病例，無嚴重ADRs，均為一般ADRs，其中一般ADRs 82例(79.61%)，新的一般ADRs 21例(20.39%)。2例(1.94%)患兒未因ADRs停藥或減量，2例患兒停藥或減量后ADRs未減輕，24例(23.30%)停藥或減量后反應不明，75例(72.82%)停藥或減量后ADRs減輕或消失,均對住院時間影響不明顯。

2.7 新的ADRs情況 在103例ADRs中，新的一般ADRs有21例(20.39%)，無新的嚴重ADRs。在新的一般ADRs中，喜炎平注射液的發生率最高(8例，占38.10%)，其次是熱毒寧注射液和痰熱清注射液(各5例，分別占23.81%)，薄芝糖肽注射液(2例，占9.52%)和炎琥寧氯化鈉注射液(1例，占4.76%)。

3 討 論

3.1 患兒年齡與ADRs的關系 由表1可見，1～3歲和4～6歲兩個年齡段的患兒ADRs發生率較高，可能與這兩個年齡段的兒童特殊生理特點有關。兒童的各個器官和免疫系統處于發育階段，肝、腎功能發育不全，容易導致藥品蓄積從而發生ADRs。這兩個年齡段的兒童基數大，呼吸道感染是兒童常見的感染性疾病[3]，而清熱解毒類中藥注射劑廣泛應用于兒科呼吸系統疾病的治療。因此，兒童應合理使用中藥注射劑，并做好藥學監護。

3.2 中醫辨證用藥與ADRs的關系 本次回顧性統計分析顯示，臨床開具中藥注射劑的均為西醫師，缺少中醫辨證施治。如發熱但證屬中醫風寒證時，若使用熱毒寧等清熱解毒類注射液，會加重寒證，出現熱勢不退、寒戰等癥狀，此屬于因辨證不明而引起的ADRs。因此，兒科醫師在疾病的診斷與治療中一定要明確病因病機、證治分型，科學辨證方可使用中藥注射劑，避免ADRs，進而保證用藥安全，提高療效[2]。

3.3 中藥注射劑與ADRs的關系 (1)中藥注射劑成分復雜，含有的大分子物質、輔料、增溶劑、助溶劑等均可能引起ADRs[4]。(2)中藥注射劑的生產工藝、質量均是引起ADRs的重要因素[5]。(3)中藥注射劑的不當使用亦是引起ADRs的主要因素，應與其他藥物分管靜脈滴注，禁與其他藥物配伍使用[6]。(4)中藥注射劑藥品說明書不夠完善，大部分藥品說明書內容過于簡單，對ADRs的說明較少。滲透壓、pH值、滴速等因素均可引起ADRs，建議中藥注射劑藥品說明書中“不良反應”欄增加與此相關的ADRs介紹[7]。“藥品相互作用”欄缺少藥品相互作用信息，建議企業應加大科研力度完善藥品相互作用方面的研究，為臨床安全用藥提供保障。(5)大部分中藥注射劑缺少兒童使用劑量，如喜炎平注射液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液等，未標明兒童具體用量，或僅寫“遵醫囑”，這也為中藥注射劑ADRs的發生埋下了隱患。

3.4 聯合用藥情況與ADRs的關系 本研究中聯合用藥率較高，聯合用藥中二聯用藥較多。中藥有“十八畏，十九反”的說法，即中藥的聯合使用過程中可能存在配伍禁忌，導致原有藥效下降或消失，甚至產生新的毒副作用[1]。中藥與西藥聯合使用同樣會存在配伍禁忌。由于中藥注射劑成分復雜，其中的一些成分如多糖、多肽、蛋白質可引發過敏反應[2]，從而引起ADRs，且多發生于二聯或者多聯用藥。同時，許多藥物可與蛋白質形成大分子物質，誘發ADRs。本研究中中藥注射劑與抗菌藥物的聯合用藥率為46.60%。熱毒寧注射液與青霉素、氨基糖苷類和大環內酯類等藥物配伍使用時會產生混濁或沉淀；炎琥寧注射液忌與酸、堿性藥物配伍，不宜與氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物配伍。因此，臨床應避免聯合用藥，如需聯用，應嚴格按藥品說明書使用，兩藥間隔輸注，中間使用足量沖管液體或者換管，以減少ADRs的發生。

3.5 給藥劑量、溶劑的選擇與ADRs的關系 本研究顯示，給藥劑量不合理的患兒中，劑量偏大的有5例(4.85%)，熱毒寧注射液禁用于2歲以下兒童，但仍有16例(15.53%)2歲以下患兒使用。中藥注射劑多為靜脈滴注給藥，容易受藥物濃度、pH值等多種因素影響，不同溶媒pH值不同，若溶媒選擇不當，配伍后會發生理化反應，與其他藥物聯合或混合使用會導致絮狀物、微粒等生成，尤其與抗生素聯合應用，增加了ADRs發生的幾率[8]。因此，使用中藥注射劑應按照藥品說明書推薦使用溶媒，同時與其他藥品分管或沖管后使用，降低中藥注射劑ADRs發生的風險。

3.6 新的ADRs占比情況 本研究顯示，新的一般ADRs占20.39%，可見新的一般ADRs的發生率不低，可能與臨床對ADRs監測上報意識薄弱，導致統計的ADRs類型較少有關；其次，藥品說明書中ADRs部分內容更新不及時，ADRs欄空白或者ADRs類型較少，導致一旦發生ADRs即定義為新的ADRs，使得新的ADRs比例增高。

3.7 ADRs轉歸情況 目前，本院中藥注射劑引起的ADRs盡管未造成嚴重后果且無死亡病例，但建議將中藥注射劑列入高危藥品管理。使用時護士應加強觀察，保證發生ADRs時能第一時間采取處理措施；同時，需加強醫護人員對嚴重ADRs救治方法的培訓，避免出現死亡病例。

3.8 臨床藥師應加強藥學監護 臨床上普遍存在中藥注射劑不合理使用情況，常見的有超說明書用藥、劑量過大、療程不當、未單獨用藥或重復用藥、溶媒選擇不當以及滴速過快等[9]，這些不合理用藥情況均是引起ADRs的主要因素。李黎明等[10]的研究顯示，中藥制劑引起的嚴重ADRs中，注射劑占90%以上。李文智[11]的研究顯示，對使用中藥注射劑進行治療的患者實施臨床藥師干預，可有效降低超適應證用藥、用法及用量不當、溶媒用量不足、溶媒選擇不當及配伍不當等不合理用藥的發生率。由此可見，臨床藥師的藥學干預在中藥注射劑合理使用方面起著重要作用。應加強藥學監護，在藥學查房時，仔細詢問患者情況、用藥史和過敏史等，密切觀察用藥反應，從而降低ADRs的發生率。

4 思考和建議

中藥注射劑廣泛應用于兒童呼吸系統疾病，發生ADRs的風險較大，使用中藥注射劑時應做好藥學監護，尤其是年齡段為1～6歲的兒童。建議在醫療機構層面：(1)開具中藥注射劑時，醫師應嚴格掌握適應證和用法用量；(2)醫師應掌握ADRs的救治措施；(3)臨床藥師應在中藥注射劑的適應證、劑量、給藥方法方面加強藥學監護，并對臨床醫務人員加強中藥注射劑藥學知識的培訓；(4)門診藥師應加強處方審核；(5)加強中藥注射劑的管理，嚴格把控中藥注射劑處方權限，做到合理使用中藥注射劑，辨證施治，保證患兒用藥安全；(6)加強對醫護人員的培訓，提高ADRs監測上報意識，對易發生ADRs的藥物提高警惕，做好ADRs的救治。在政府層面，應進一步完善兒童安全用藥相關的法律法規，支持并鼓勵企業完善兒童用藥研究，進而完善中藥藥品說明書。