柔肝愈偏飲加減治療偏頭痛伴失眠臨床觀察*

謝 桂 胡穗發 劉林林

偏頭痛表現為反復發作的一側或雙側搏動性的中到重度頭痛，可伴發惡心、嘔吐、畏光、畏聲等自主神經系統功能障礙，約1/3偏頭痛患者發病前可出現神經系統先兆癥狀，我國偏頭痛的患病率達9.3%，女性發病率明顯高于男性，是一種常見的慢性神經血管性疾病[1，2]。偏頭痛的疼痛程度劇烈，每次發作時間約4～72 h，極大地影響到患者的學習、工作及生活，達3%的致殘率，是全球第六大致殘原因，且是造成人類負擔的第八大疾病[3]。研究顯示，1/2～2/3 的社區頭痛患者伴有失眠癥[4]，失眠為偏頭痛患者最常見的睡眠障礙類型，兩者互為因果，且失眠加重偏頭痛程度[5，6]。故目前針對伴有失眠的偏頭痛治療不僅應關注頭痛程度及發作頻率的改善，還應關注患者睡眠質量的改善。本研究組選取南昌市洪都中醫院2017年7月—2020年10月收治的80例偏頭痛伴失眠患者，觀察柔肝愈偏飲加減對其頭痛殘疾程度、睡眠質量改善情況及用藥安全性評估，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年7月—2020年10月南昌市洪都中醫院收治的80例偏頭痛伴失眠患者，按隨機分組方法分為對照組和觀察組，每組40例。對照組中男12例，女28例；年齡23～54歲，平均年齡(38.08±6.74)歲。觀察組中男11例，女29例；年齡22～55歲，平均年齡(37.98±7.45)歲。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無明顯統計學意義(P>0.05)。本研究經南昌市洪都中醫院醫學倫理委員會批準，且所有患者與家屬知情并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準偏頭痛依照國際頭痛協會(International Headache Society，IHS)于2013年發表的ICHD-3 的試用版關于無先兆偏頭痛及典型先兆偏頭痛的診斷[7]，失眠依照《中國成人失眠診斷與治療指南》診斷標準執行[8]。

1.2.2 中醫診斷標準參考1997年國家中醫藥管理局腦病急癥科研協作組頒布的頭風病證候[9]及2012年中國醫藥科技出版社《中醫病證診斷療效標準》不寐[10]診斷標準經修改制定：在最近的3個月內，同時或曾先后出現頭痛及不寐表現，且符合以下肝郁血虛證表現：主癥：頭隱隱脹痛，入寐困難，或寐而易醒，重者徹夜不眠；次癥：善悲欲哭，抑郁或心煩不安，胸脅脹痛竄痛，或少腹脹滿竄痛，女性乳房脹痛，勞累、房勞可誘發或加重，女性經前期發作或加重，女性月經量少色淡，面色萎黃或白，時有肢體麻木或乏力；舌淡苔薄白或薄黃，脈弦細。

1.3 納入與排除標準①符合西醫無先兆偏頭痛以及典型先兆偏頭痛診斷標準的患者；②符合西醫失眠診斷標準的患者；③符合中醫肝郁血虛型頭風并不寐診斷標準的患者；④年齡18～60歲，包含18歲及60歲的患者；⑤首次偏頭痛樣頭痛發作年齡≤50歲的患者；⑥簽署進入研究知情同意書。排除標準：①妊娠期、備孕及哺乳期女性；②有嚴重慢性阻塞性肺部疾病及其他內科、婦科疾病，精神疾病患者；③其他輕中度疾病且必須合并服用其他具有防治偏頭痛的藥物而影響本試驗獨立進行者；④伴有疼痛等器質性損傷，影響睡眠的患者；⑤急性酒精中毒者；⑥重癥肌無力者；⑦急性或易于發生閉角型青光眼者；⑧過敏體質或對本試驗藥物過敏者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法2組患者在接受治療前4周未使用治療及預防偏頭痛伴失眠的藥物，于治療過程中，未使用除規定外的治療藥物。對照組予以鹽酸氟桂利嗪膠囊(西安楊森制藥有限公司生產，國藥準字H10930003)聯合艾司唑侖(華中藥業有限公司，國藥準字H42021522)進行治療，鹽酸氟桂利嗪膠囊，5 mg/次，艾司唑侖，0.5 mg/次，均于每晚睡前口服。觀察組予以柔肝愈偏飲加減(配方顆粒，江西百神藥業股份有限公司生產)治療。處方如下：川芎24 g，白芍20 g，酸棗仁20 g，黃芪15 g，當歸15 g，郁金12 g，白芷10 g，柴胡4 g，香附4 g，甘草3 g。用法：日1劑，300 ml開水沖服，分2次于早晚飯后半小時服用。2組均治療4周。

1.4.2 觀察指標①偏頭痛中醫證候臨床療效；②偏頭痛殘疾程度評估問卷 (MIDAS)；③匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)。

1.4.3 療效判定標準參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]關于偏頭痛的證候判定標準: 臨床痊愈: 中醫臨床癥狀、體征消失或者基本消失，證候積分減少≥95%; 顯效: 中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%; 有效: 中醫臨床癥狀、體征均有所好轉，證候積分減少≥30%; 無效: 中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重，證候積分減少少于30%。

2 結果

2.1 2 組患者中醫證候臨床療效比較觀察組總有效率95.0%，對照組總有效率80.0%，觀察組與對照組中醫證候臨床療效比較，P<0.05。見表1。

表1 2組患者中醫證候臨床療效比較 (例，%)

2.2 2組患者MIDAS比較2組偏頭痛伴失眠患者在接受治療前4周MIDAS比較，差異無統計學意義(P>0.05)；經過治療4周，并隨訪8周后評估2組MIDAS，組內行配對t檢驗，2組患者MIDAS均顯著低于治療前(P<0.05)，組間行獨立樣本t檢驗，提示觀察組患者治療后的MIDAS明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后MIDAS比較 (例，

2.3 2組患者PSQI積分比較2組偏頭痛伴失眠患者在接受治療前4周PSQI積分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，行組內配對t檢驗，2組患者PSQI積分均顯著低于治療前(P<0.05)，組間行獨立樣本t檢驗，提示觀察組患者治療后PSQI積分明顯少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后PSQI積分比較 (例，

2.4 2組患者不良反應比較觀察組治療期間出現胃部不適2例(5.0%)，對照組治療期間出現胃部不適3例(7.5%)，予以對癥治療后癥狀均消失，對照組治療期間出現服藥后次日晨起后頭昏發生例數為6例(15.0%)，觀察組無頭昏反應發生，2組均無其他不適及肝腎功能損害，行χ2檢驗，2組總不良反應發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應比較 (例，%)

3 討論

偏頭痛患者合并失眠的概率明顯高于正常人，且疼痛程度與失眠概率呈正比，研究發現，偏頭痛和失眠互為因果關系。偏頭痛和失眠共患的發病機制尚未能完全明確[12]。Kelman等[13]認為，控制睡眠及疼痛的神經通路在解剖學、生理學和神經化學上是交叉耦合的。腦干中的導水管周圍灰質、藍斑、延髓頭端腹內側核、中縫核，三叉神經頸髓復合體(TCC)，下丘腦、丘腦及大腦皮層，均是參與了頭痛和睡眠障礙的神經解剖學結構；而褪黑素、食欲素、腺苷、垂體腺苷酸環化酶激活多肽及炎性介質則被認為是參與頭痛和睡眠調節的神經生物學物質[12，14],給予偏頭痛及叢集性頭痛患者褪黑素治療可獲得一定的臨床療效，故推斷褪黑素對三叉神經血管系統亦有一定影響[12]；具促覺醒功能的食欲素是由下丘腦合成的，而促食欲素能神經系統通過作用于不同的特異性結合位點，對三叉神經血管系統起到了易化[14]或抑制[15]作用[12]。該系統與睡眠-覺醒轉化通路、疼痛調節之間的聯系，及食欲素受體拮抗劑于失眠治療上有效性，揭示了其與三叉神經血管系統及睡眠障礙的相關性[16]。因此，頭痛和失眠在病理生理學及生物學機制中存在共同的發病基礎。故治療和預防偏頭痛，不僅要關注頭痛程度及發作次數等指標的控制，還應關注患者的睡眠質量的改善。

西醫對于偏頭痛的預防性治療主要有鈣離子拮抗劑如鹽酸氟桂利嗪膠囊(A級推薦)、抗癲癇藥、β受體阻滯劑及抗抑郁藥等，盡管如此，偏頭痛的控制仍不盡人意，且西藥相關不良作用多，比如鹽酸氟桂利嗪膠囊可能會加重抑郁及導致錐體外系癥狀發生等[17]。西醫目前對失眠的藥物治療多選用苯二氮類藥物等鎮靜催眠類藥物如艾司唑侖等，藥物治療失眠具有起效快、耐受性好等優點，臨床上使用較多，但該類藥物雖然使患者總睡眠時間延長了，但卻損害了睡眠周期中的慢波睡眠和快眼動睡眠，故并不能從根本上改善睡眠質量。此外，該類藥物有酒精樣及成癮性不良作用，且長期使用苯二氮卓類藥物可出現動作協調性差、反應遲鈍、損害認知功能等。用于評估頭痛及失眠的手段較多，其中，偏頭痛殘疾程度評估問卷(MIDAS)是 1999年Stewart及Lipton等研制的用于評估偏頭痛相關殘疾程度，反映偏頭痛嚴重程度的問卷；PSQI量表可以對失眠患者的睡眠質量進行綜合的評估，信度、效度較好，該2種問卷簡便、有效，被學術界廣泛認可和接受。

偏頭痛屬于中醫學“頭痛”“腦風”“頭風”等病范疇[18]，其病位在腦之經絡，《古今醫徹·頭風》記載有“頭風之疾，乃本肝經而作”。提示偏頭痛發病與肝的關系尤為密切。肝主藏血，亦藏魂，《難經·四十六難》曰：“血氣衰……故晝日不能精，夜不得寐也”。根據以上理論基礎，胡穗發[19]認為肝郁血虛為偏頭痛與失眠共病的病機，治宜柔肝和血。受《黃帝內經》“辛甘發散為陽”之旨，而組方柔肝愈偏飲[20]。方中以川芎為君，其性辛散，通調肝木；白芍酸收、性陰柔，平肝氣、養肝血，以防木郁克土為臣；配伍當歸、黃芪、酸棗仁甘補肝體，并活血化瘀、安神解郁，以養血扶正為輔；少佐郁金、香附、柴胡行氣疏肝；甘草甘緩，調和諸藥為使，甘草與芍藥均為緩急止痛的要藥，合用可謂緩急止痛最佳配伍，被歷代醫家推崇，然甘則壅滯，配伍辛散之川芎、香附、柴胡等辛甘并用，發散為陽，上行巔頂，直達病所[19]。本課題組前期臨床研究發現，此方應用于偏頭痛患者8周后不僅能有效防治偏頭痛，亦能使偏頭痛患者睡眠狀態得到有效改善[19]。本研究在柔肝愈偏飲原方基礎上加大了當歸、酸棗仁的用量，以加強補肝活血，安神通絡之功，并與小劑量鹽酸氟桂利嗪膠囊聯合小劑量艾司唑侖進行對照觀察。研究顯示，治療4周后，鹽酸氟桂利嗪膠囊聯合艾司唑侖的治療方案雖然較治療前顯著減少了MIDAS、PSQI (P<0.05)，但患者次日醒后頭昏發生率高于觀察組，而柔肝愈偏飲加減組較對照組顯著減少患者MIDAS、PSQI，增加患者總體臨床療效，且無次日醒后頭昏相關不良反應發生，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，柔肝愈偏飲加減的治療方案，能夠顯著改善偏頭痛患者殘疾程度，并提高患者的睡眠質量，治療效果顯著優于鹽酸氟桂利嗪膠囊聯合艾司唑侖組，安全性好。