自擬乳腺癌一號方治療三陰乳腺癌術后合并化療后患者臨床觀察

楊 昊

乳腺癌在我國發病率較高，國家癌癥中心2019年統計數據表明，2015年乳腺癌占全部女性惡性腫瘤的17.10%，較2014年增長0.59%[1]。三陰乳腺癌(TNBC)占乳腺癌12%～17%，表現為雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER2)在免疫組化檢測時均為陰性[2]。相關研究發現，三陰乳腺癌(TNBC)作為乳腺癌亞型，對HER2基因起作用的分子靶向治療和對ER/PR起作用的內分泌治療均不敏感，化療后遠期生存率尚不明確，臨床轉移率及病死率較高，預后不佳[3]。中醫藥對本病治療有一定優勢。筆者在平時的臨床中采用自擬乳腺癌一號方治療三陰型乳腺癌患者，療效顯著，提高了患者的生存質量，得到了患者的好評，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料資料均來源于2018年9月—2020年3月在聊城市人民醫院中醫科門診就診的三陰乳腺癌患者，共40例。所有患者均經過病理確診，免疫組化分型均為三陰乳腺癌，以浸潤性乳腺癌為主(32例，占比80%)，均已行乳腺癌改良根治術，且術后行標準輔助化療，分期均為Ⅱ期到Ⅳ期。患者年齡為31～75歲，平均年齡(52±20.4)歲，術后平均病程為(14±10.6)個月。

1.2 診療標準中醫辨證標準按照國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》[4]，分為肝郁痰凝、沖任失調、正虛毒熾3種類型。西醫診斷標準按照美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)發布的《乳腺癌臨床實踐指南》[5]。

1.3 納入與排除標準納入標準：①符合西醫診斷標準及中醫辨證標準；②病理診斷明確，免疫組化符合ER(-)，PR(-)，HER2(-);③臨床分期[6]為II到IV期；④行改良根治術，術后行標準輔助化療者；⑤卡氏評分≥60分[7]；⑥年齡18～80歲；⑦心電圖、血常規、肝腎功能正常；⑧簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重心、肝、腎、腦血管疾病等其他嚴重疾病者；依從性差者；拒絕合作者。

1.4 治療方法基礎方：白花蛇舌草15 g，山慈菇 15 g，三棱15 g，莪術15 g，紅豆杉10 g，蜂房10 g，郁金 10 g，柴胡10 g，白術15 g，茯苓15 g，黨參15 g，蛇莓 15 g。加減：肝郁痰凝型加香附10 g，瓜蔞15 g；沖任失調型加鹿角霜15 g，菟絲子15 g；正虛毒熾型加黃芪30 g，蒲公英30 g。所有藥物均采用聊城市人民醫院中藥房中藥配方顆粒(華潤三九藥業)，每日1劑，分早晚溫服，共治療6個月。

1.5 觀察指標所有患者治療前后均應用Agilent NovoCyte Quanteon 流式細胞儀(安捷倫科技(中國)有限公司)測外周血調節性T細胞(Treg)(CD4′/CD25′/CD127)、細胞毒T細胞(Tc) (aD8′/aD28′)、抑制性T細胞(Ts)(CD8′/CD28-)和自然殺傷細胞(NK)的數值；應用安圖AutoLumo A2000 Plus化學發光儀(鄭州安圖生物工程股份有限公司)測量乳腺癌五項腫瘤標志物(癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原19-9、糖類抗原153及異常糖鏈糖蛋白)的數值；應用健康調查簡表(SF-36)進行基礎健康評價，包含生理機能(PF)、生理職能(RP)、軀體疼痛(BP)、一般健康狀況(GH)、精力(VT)、社會功能(SF)、情感職能(RE)以及精神健康(MH)8個方面[8]，按照得分換算基本公式換算為百分制，得分越高代表患者健康情況越好。該量表由患者在同一醫師指導下如實填寫。

2 結果

2.1 相關免疫細胞數值所有結果均P<0.05，差異有統計學意義。治療后調節性T細胞(Treg)和抑制性T細胞(Ts)均明顯減少，而細胞毒T細胞(Tc)和自然殺傷細胞(NK)均明顯增多。見表1。

表1 40例患者治療前后相關免疫細胞數值比較

2.2 相關腫瘤標志物數值異常糖鏈糖蛋白、癌胚抗原、糖類抗原153結果比較差異有統計學意義；糖類抗原125、糖類抗原19-9結果差異無統計學意義。見表2。

表2 40例患者治療前后相關腫瘤標志物數值比較

2.3 SF-36量表得分數值SF-36量表所有得分治療后均較治療前有所提高，且均P<0.05，差異有統計學意義。見表3。

3 討論

三陰乳腺癌占乳腺惡性腫瘤12%～17%以上[1]，由于缺乏雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子受體2(HER2)的表達，患者很難從內分泌治療和靶向治療中獲益[2]。化療成為目前治療三陰乳腺癌主要手段，但治療后腫瘤復發轉移率很高，預后極差，是否聯合放療因缺乏理論支持而存在爭議[9，10]。如何提高三陰乳腺癌治療效果成為當前研究的重要課題。

表3 40例患者治療前后SF-36量表得分數值比較

三陰乳腺癌以浸潤性導管癌多見，且腋窩的淋巴結陽性多見，故不論分期早晚，均易發生復發和轉移[11]。經過手術及化療治療后1～3年是復發轉移高峰期，以局部復發、腦、肝、肺轉移發生率高，70%的患者在5年內出現死亡，但3年內沒有復發轉移的患者，其后的復發轉移率會大大降低。因此，三陰乳腺癌嚴重威脅著患者的生命。

中醫古籍中并無乳腺癌這一說法，可將本病歸屬于“乳巖”范疇。中醫學認為，乳巖多因憂思郁怒，情志不暢，憂思傷脾，運化失常，痰濁內生，郁怒傷肝，肝失條達，郁久而氣血瘀滯，肝脾兩傷，經絡阻塞，痰瘀互結于乳而發；或沖任失調，月經不調，氣血運行不暢，臟腑及乳腺的生理功能紊亂，氣滯、痰凝、瘀血互結而發，日久化火成毒，毒邪蘊結，終成堅核[12]。故本病的中醫治療當以疏肝解郁，健脾化痰，活血消癥，清熱解毒，扶正祛邪為治療原則。乳腺癌一號方中，白術、黨參、茯苓，健脾胃，化痰濕，補元氣；三棱、莪術破血散結；山慈菇軟堅散結；白花蛇舌草、紅豆杉、蛇莓，清熱解毒，抗癌消腫，均被現代藥理學證明有抗癌作用；郁金、柴胡疏肝解郁。綜觀此方，攻補兼施，攻而不傷正，補而不滯邪，共奏清熱解毒、疏肝解郁、健脾化痰、活血消癥之功效。

藥理研究中山慈菇對人體乳腺癌MCF-7細胞有一定的增殖抑制作用[13]；白花蛇舌草能增強小鼠和人殺傷細胞對腫瘤細胞的特異性殺傷活性，增強B細胞抗體的產生以及單核細胞的細胞因子產生，并增強單核細胞對腫瘤細胞的吞噬功能[14]；白術能延長淋巴細胞壽命,使TH細胞明顯增加,提高TH/TS比值,糾正T細胞分布紊亂狀態,可使低下的IL-2水平顯著提高,并能增強T淋巴細胞表面IL-2R的表達[15]；黨參對免疫系統有增強機體免疫功能、抗應激作用[16]；紫杉醇是紅豆杉中主要的抗癌抗腫瘤成分，能通過抑制腫瘤細胞的有絲分裂，阻止癌細胞增殖和遷移達到抑癌的功效[17]；紅豆杉中的黃酮類化合物可以通過對癌細胞抑制生長、誘導凋亡達到抗腫瘤作用，同時還能逆轉腫瘤多藥耐藥(MDR)性，抑制血管生成，發揮協同抗腫瘤的作用[18，19]；紅豆杉多糖可以提高胸腺指數、IL-4、CD4+、CD8+淋巴細胞，增強機體免疫作用[20]；莪術提取物中的β-欖香烯可以直接破壞腫瘤細胞，可以誘導腫瘤細胞凋亡，可以影響癌細胞核酸代謝，同時可以提高免疫保護效應[21-23]；茯苓可以通過體液免疫、細胞免疫等作用，使人體整體免疫機能提高[24]；三棱與莪術協同，可以起到促進腫瘤細胞凋亡作用[25]；蛇莓對人體癌細胞生長有較強的抑制作用[26]。研究表明乳腺癌一號方對于人體腫瘤細胞有較強的抑制作用，同時可以提高人整體免疫機能，這也與治療前后的免疫細胞數值變化相互印證。

免疫細胞和細胞因子形成了免疫調節網[27]，調節性T細胞(Treg)具有抑制抗腫瘤免疫反應作用，在各種惡性腫瘤外圍有所增加[28]，它在腫瘤中呈增長趨勢，與腫瘤的不良預后相關[29]。在免疫網絡中，細胞毒T細胞和自然殺傷細胞對腫瘤患者預后起著正向抗腫瘤免疫效果，而調節性T細胞和抑制性T細胞對于腫瘤患者預后則起著負向抑制免疫作用[30-33]。本研究指出，患者服藥后，抑制性T細胞和調節性T細胞水平較服藥前明顯降低(P<0.05)，細胞毒T細胞和自然殺傷細胞水平較治療前明顯升高(P<0.05)，提示乳腺癌一號方增強了三陰乳腺癌的免疫應答，減輕了腫瘤相關免疫抑制，從而起到了免疫調節殺傷腫瘤細胞作用。

腫瘤標志物作為腫瘤輔助診斷依據，在臨床上有著廣泛的應用。異常糖鏈糖蛋白(TAP)與腫瘤密切相關，國內有大量應用異常糖鏈檢測腫瘤的機制原理和基礎研究方面的論文[34]，糖類抗原153、癌胚抗原均為臨床常用乳腺癌相關腫瘤標志物，對乳腺癌敏感度相對較高[34]；糖類抗原125、糖類抗原19-9也為臨床常用腫瘤標志物，雖在乳腺癌方面敏感度不高，但部分患者仍會出現升高現象。本次研究結果顯示，患者服用乳腺癌一號方后，患者TAP數值、糖類抗原153、癌胚抗原均有明顯下降，雖然糖類抗原125、糖類抗原19-9治療前后數值差異無統計學意義。但數值均較治療前有所下降，提示中藥乳腺癌一號方對于三陰乳腺癌有一定療效。

研究還顯示，患者服用乳腺癌一號方后，其生理機能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感和精神健康等方面均有明顯改善。但因為本次研究時間較短，并未覆蓋患者5年生存期，因此乳腺癌一號方能否使患者長期生存受益尚無明確結論。