雷珠單抗治療視網膜靜脈阻塞黃斑水腫的短期療效觀察及影響因素分析

張旭 黃文志 任國梁 石峰 高宗銀 楊為中 冷云霞

廣州市第一人民醫院眼科 510180

視網膜靜脈阻塞（RVO）是臨床上常見的視網膜血管性疾病，其發病率僅次于糖尿病導致的視網膜病變，流行病學調查發現RVO的發病率為0.3%～2.1%［1-2］，40歲以上的人群發病率為1%～2%［3-4］，根據血管阻塞的部位不同，可以分為視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）和視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）。RVO引起的并發癥較多，黃斑水腫（ME）是其常見的臨床表現之一，也是導致視力下降、視物變形甚至致盲的重要原因。研究表明，RVO后，由于視網膜局部缺血血氧，造成大量血管內皮生長因子（VEGF）釋放，該因子可以導致血管通透性增加，從而引發視網膜出血、滲出和水腫，也是ME發病的重要機制之一［5-7］。既往治療ME的方法包括格柵樣激光光凝、激素局部注射和玻璃體切割手術等治療方法，但這些治療方案視功能恢復有限，且容易引起眼底出血、視網膜脫離、黃斑損傷和白內障、青光眼等相關并發癥。隨著抗VEGF藥物的問世，越來越多研究證實，玻璃體腔注射抗VEGF的方法對緩解RVO引起的ME具有顯著的療效，且安全性高［8-12］。本研究就治療RVO引起ME的熱點藥物雷珠單抗進一步研究，觀察短期治療效果，分析影響視力預后的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至12月于廣州市第一人民醫院眼科診斷為RVO并接受玻璃體腔注射雷珠單抗患者的臨床資料。共39例（39眼，均為單眼發病）符合納入標準的患者納入本研究中，其中男19例，女20例；年齡范圍為35～89歲，年齡（61.56±12.27）歲；病程范圍為2 d～10個月，病程1.35（0.50，2.00）個月；注射（2.67±0.93）針（1～5針）。術后隨訪時間范圍為1～6個月，隨訪（3.82±1.32）個月。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）因視物模糊、視力下降和（或）視物變形首次就診于醫院門診，經裂隙顯微鏡下前置鏡、眼底照相、眼底血管熒光造影（FFA）和光學相干斷層掃描（OCT）檢查并確診為RVO引起的ME患者；（3）既往未行任何其他相關治療，隨訪期間在醫院接受玻璃體腔雷珠單抗注射治療，治療方式采用1+PRN（按需治療）方法，治療后能定期完成隨訪；（4）不伴有青光眼和其他眼底疾病，例如糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性，黃斑前膜、高度近視眼底病變、脈絡膜新生血管和視神經病變等；（5）RVO病程不伴有虹膜新生血管、玻璃體出血等影響視功能的嚴重并發癥；（6）患者全程知情同意治療方案，病例臨床資料齊全。

1.2 方法 所有患者入院后完善眼部和全身檢查，評估患者全身情況是否耐受手術，排除手術禁忌證。術前3 d結膜囊滴左氧氟沙星滴眼液預防感染，1～2滴/次，4次/d。完善術前知情同意書簽署，手術前嚴格按照眼內手術標準進行常規沖洗結膜囊、消毒和鋪巾等，局部滴用鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，聚維酮碘（50 g/L）結膜囊消毒90 s，消毒后生理鹽水沖洗結膜囊。用胰島素針頭于鼻上方或顳上方角膜緣后3.5～4.0 mm睫狀體平坦部向玻璃體腔內注射雷珠單抗（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，規格10 mg/ml，每瓶裝量0.2 ml，進口藥品注冊證號S20130052）0.05 ml（0.5 mg），如術中發現眼壓升高需進行前房穿刺術，術畢結膜囊內涂典必殊眼膏和氧氟沙星眼膏包眼。術后第1天常規換藥，檢測眼壓和前房反應情況，術后1周左氧氟沙星滴眼液+妥布霉素滴眼液，每天4次滴術眼。每1次玻璃體腔注射術后1周、2周和1個月門診隨訪，監測視力、眼壓和眼底情況，術后1個月根據視力和眼底情況判斷是否需要再次注射治療。如眼底血管熒光造影提示視網膜無灌注區形成，同時予以眼底激光光凝治療。

1.3 觀察指標 比較和分析所有患者術前和術后1個月、3個月時的最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心視網膜厚度（CMT）的變化情況，視力采用國際標準視力表進行檢查和記錄，CMT通過OCT檢查采集并測量所得，測量時由同一人進行采集并測量，測量3次取平均值。記錄每個隨訪時間節點眼壓、結膜出血、前房反應、眼內炎、白內障和視網膜脫離等情況。終末隨訪時BCVA提高≥2行定義為有效，對年齡、性別、病程、RVO類型、高血壓、高血糖、高血脂、基線BCVA和黃斑囊樣水腫、視網膜下液等因素是否影響視力有效提高進行危險因素分析。

1.4 統計學方法 使用WPS對數據進行匯總整理，再采用SPSS 24.0統計軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料使用均數±標準差（±s）表示，治療前后視力和CMT數值采用配對t檢驗，如屬于偏態分布使用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗。對影響終末隨訪時視力是否有效提高的危險因素進行多因素二分類logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 BCVA和CMT術前基線BCVA為（0.18±0.16），術后1個月（39例）和3個月（30例）分別為（0.30±0.20）、（0.34±0.20），較基線BCVA有明顯提升（t＝2.926、3.693，均P＜0.001）；術后3個月和術后1個月BCVA差異無統計學意義（t＝0.824，P＞0.05）。術前基線CMT值為（474.67±244.86）μm，術后1個月（39例）和術后3個月（30例）分別為（252.46±93.51）μm、（229.07±121.22）μm，較基線CMT明顯降低（t＝5.294、5.455，均P＜0.001）。黃斑OCT提示術前黃斑視網膜增厚，部分病例可見囊樣水腫、神經上皮下液和色素上皮下液形成，視網膜內可見棉絨斑高信號，治療后黃斑區視網膜厚度降低，水腫減輕，囊腔樣水腫消失，脫離的視網膜可貼附于色素上皮層或脈絡膜，見圖1。

圖1 1例典型視網膜靜脈阻塞患者黃斑部光學相干斷層掃描檢查比較（A為治療前，B為治療后3個月）

2.2 眼底照相和熒光造影情況 術前眼底照相可見靜脈阻塞區域血管迂曲、擴張，部分可見視網膜出血、滲出灶和棉絨斑，CRVO常伴有視乳頭邊界不清，所有病例均累及黃斑區，黃斑反光減弱或消失。治療后視乳頭邊界變清，血管迂曲、擴張減輕。出血和滲出隨著隨訪時間和治療次數逐漸吸收。FFA提示術前充盈時間延長，出血區域見熒光遮蔽，血管壁可見熒光著色，造影后期可見熒光滲漏，累及黃斑區，部分病例可見無灌注區形成和視網膜、視盤新生血管形成，經過抗VEGF治療后視網膜血管充盈延遲減輕，熒光遮蔽減少，血管迂曲、擴張緩解，熒光滲漏明顯減少，黃斑區熒光滲漏減輕或者消失，見圖2、3。

圖2 1例典型視網膜分支靜脈阻塞患者治療前后對比（A為治療前眼底彩照，B為治療后1個月眼底彩照，C為治療前眼底血管熒光造影結果，D為治療后1個月眼底血管熒光造影結果）

圖3 1例典型視網膜中央靜脈阻塞患者治療前后對比（A為治療前眼底血管熒光造影結果，B為治療前眼底照相，C為治療后1個月眼底照相，D為治療后3個月眼底照相）

2.3 并發癥情況 本研究中有1例患者術后1 d出現眼壓升高29.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），予以派立噻滴眼液滴眼，2次/d，3 d后眼壓降至正常范圍，其他患者均未發現眼壓升高的現象。所有患者術后均未出現結膜出血、前房反應、眼內炎、白內障和視網膜脫離等眼部并發癥，無與玻璃體腔注射抗VEGF相關的全身性并發癥發生。

2.4 危險因素分析 終末隨訪時視力有效提升（BCVA提高≥2行）的多因素logistic回歸分析結果見表1，其中因變量Y賦值為：無效＝0；有效＝1。結果顯示，終末隨訪時視力有效提高與年齡、性別、RVO類型、病程、高血壓病史、糖尿病病史、高血脂病史、基線視力和是否伴有視網膜下液均無顯著相關性（P＞0.05）；而與伴有黃斑囊樣水腫呈顯著負相關（OR＝0.037，95%CI：0.002～0.604，P＜0.05）；這說明本研究中黃斑囊樣水腫是術后視力有效提升的危險因素，對于有黃斑囊樣水腫的患者，術后終末隨訪時視力可能存在無效提升。

表1 影響30例RVO黃斑水腫患者視力有效提升的多因素logistic回歸分析結果

3 討 論

RVO繼發ME是視力下降的重要原因，ME的發病機制和病理過程非常復雜，目前尚無完整的研究結論明確其發病機制。目前主要有2種觀點解釋ME的發生原因：一種是機械學說，該學說認為由于血管阻塞導致血管內壓力升高，血液中的液體滲漏到臨近視網膜組織產生ME［13-14］，另一種是炎性反應學說，學說認為血管內皮受損后誘發視網膜微血管系統的慢性炎癥，炎癥介質參與一系列復雜的炎性反應過程，破壞了血-視網膜屏障最終導致ME［15］。

當視網膜組織局部和彌漫性缺血缺氧時，可誘發VEGF上調［16-17］。一些研究表明，RVO繼發ME患者的玻璃體腔內、房水中VEGF濃度較正常人高［6-7］，說明VEGF在RVO繼發ME的發生及發展過程中扮演重要角色。在VEGF分子家族中，VEGF-A與ME發生密切相關，當它受體結合后，可以促進新生血管形成，增加血管通透性，進一步引起液體滲漏，誘發炎性反應等［16］。

雷珠單抗是一種人工改良的單克隆抗體，屬于第二代重組單克隆抗體，能通過與VEGF-A有效結合，抑制新生血管形成，改善血管通透性。目前主要用于濕性老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、高度近視和RVO引起的眼底病變治療，且治療效果顯著。雷珠單抗最早在2010年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準應用于RVO的ME治療，歐盟專家團2011年開始推薦用于RVO的治療［18］。在RVO治療的研究中，一些研究表明雷珠單抗具有顯著的有效性，能短期內迅速減輕黃斑部視網膜水腫，提高患者視力［10-12］。在以CMT和BCVA為主要隨訪指標的2項前瞻性、隨機、雙盲、多中心的3期臨床研究中，表明注射雷珠單抗可有效提高視力和降低CMT［8-9］。本研究中術后1個月和3個月CMT較術前明顯降低，BCVA較術前明顯提升，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；這與既往研究類似。但在本研究中，所有患者采用1+PRN（按需）治療方式，注射次數1～5次不等，因此在術后3個月的隨訪中，共30例的CMT和BCVA較術后1個月（39例）無明顯改善，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

玻璃體腔注射可以有效提高眼內玻璃體腔藥物濃度，與結膜下注射、球旁注射和靜脈注射相比，藥物在玻璃體腔半衰期長、血液中濃度很低，可以有效降低VEGF藥物對眼部其他地方和全身的不良反應。Ozkaya等［19］發現與注射地塞米松組相比，雷珠單抗注射組白內障加重的比例明顯降低（5.7%比46.1%）。在既往的短期隨訪研究中，玻璃體藥物注射治療術后早期可出現結膜出血和一過性高眼壓等癥狀［20］，在本研究中，1例患者術后發生高眼壓癥狀，經過降眼壓治療后眼壓可控制在正常范圍。一些長期隨訪的研究也表明，玻璃體腔雷珠單抗注射治療后眼內炎、視網膜脫離和青光眼的發生可能性很低。這說明玻璃體腔注射雷珠單抗注射液具有比較高的安全性。

視網膜光感受器的作用是將光信號轉換為電信號，如果光感受器損傷，將嚴重影響視力預后。有研究發現術后視力預后與術前基線視力和視網膜外界膜（ELM）、橢圓體帶（EZ）和嵌合體帶（IZ）的完整性密切相關［21-23］。在本研究中，通過多因素回歸分析表明，視網膜內的黃斑囊樣水腫是術后視力有效提升的危險因素（P＜0.05）；而與患者年齡、性別、RVO類型、病程、高血壓病史、糖尿病病史、高血脂病史、基線視力和是否伴有視網膜下液均無顯著相關性（P＞0.05）。既往基于OCT的研究發現，RVO繼發ME的患者黃斑區光感受器形態結構發生變化，主要變現為視網膜外核層（ONL）、ELM、EZ和IZ完整性的破壞［24］。因此，對于伴有黃斑囊樣水腫的患者，術后視力提升恢復可能較無黃斑囊樣水腫的患者預后較差，需要及早預防和處理。由于本研究隨訪時間較短，對于視網膜下液是否影響視力提高并未發現顯著差異。

總之，玻璃體腔注射雷珠單抗注射液治療RVO引起的ME短期療效顯著，能有效改善患者視功能，局部和全身不良反應少，安全性高，值得推廣應用。同時，黃斑囊樣水腫可能是影響術后視力提升的重要危險因素，需要及早預防黃斑囊樣水腫的形成，對于伴有黃斑囊樣水腫的患者，要及早治療，以免影響視功能恢復。由于本研究屬于回顧性研究，隨訪時間較短，病例樣本量較小，今后需要更多前瞻性和長期隨訪研究來關注該藥物對于RVO繼發ME的療效和安全性。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。